Nya stammar av SARS-CoV-2 (viruset som är ansvarigt för covid-19): Kan "neutraliserande antikroppar" vara ett svar på snabb mutation?

Flera nya stammar av viruset har dykt upp sedan pandemin började. Nya varianter rapporterades redan i februari 2020. Den nuvarande varianten som har fått Storbritannien att stå still i jul sägs vara 70 % mer smittsam. Med tanke på framväxande stammar, kommer flera vacciner som utvecklas över hela världen fortfarande att vara tillräckligt effektiva mot de nya varianterna? "Neutralising Antibody"-metod som riktar sig mot viruset verkar erbjuda ett hoppfullt alternativ i detta nuvarande klimat av osäkerhet. Statusen är att åtta neutraliserande antikroppar mot SARS-CoV-2 för närvarande genomgår kliniska prövningar, inklusive prövningar av "antikroppscocktails" som syftar till att övervinna möjligheten att viruset utvecklar resistens mot en enda neutraliserande antikropp genom att ackumulera spontana mutationer.

Smakämnen SARS-CoV-2 virus ansvarig för Covid-19 pandemi tillhör släktet betacoronavirus i familjen coronaviridae av virus. Detta virus har ett positiv-sens RNA-genom, vilket innebär att enkelsträngat RNA fungerar som budbärar-RNA medan det direkt översätts till virala proteiner i värden. Genomet av SARS-CoV-2 kodar för fyra strukturella proteiner {spike (S), hölje (E), membran (M) och nukleokapsid (N)} och 16 icke-strukturella proteiner. Medan de strukturella proteinerna spelar roll i receptorigenkänning på värdcellen, membranfusion och efterföljande viralt inträde; de icke-strukturella proteinerna (NSP) spelar en avgörande roll i replikativa funktioner såsom RNA-polymerisation av det RNA-beroende RNA-polymeraset (RdRp, NSP12). 

Signifikant är att RNA-viruspolymeraser inte har korrekturläsande nukleasaktivitet, vilket betyder att det inte finns någon tillgänglig mekanism för att kontrollera felen under transkription eller replikering. Därför uppvisar virus i denna familj extremt höga variationer eller mutationer. Detta driver deras genomvariabilitet och evolution och ger dem en extrem nivå av anpassningsförmåga och hjälper viruset att undkomma värdens immunitet och utveckla resistens mot vaccinerna ^(1,2,3). Uppenbarligen har det alltid varit naturen hos RNA-virus, inklusive koronavirus, att genomgå mutationer i deras genom i extremt höga hastigheter hela tiden på grund av de ovan nämnda skälen. Dessa replikeringsfel som hjälper viruset att övervinna negativt urvalstryck leder till anpassning av viruset. I det långa loppet, mer felfrekvens, mer anpassning. Än, Covid-19 är den första dokumenterade coronavirus-pandemin i historien. Det är den femte dokumenterade pandemin sedan 1918 års spanska sjuka; alla de fyra tidigare dokumenterade pandemierna orsakades av influensavirus ⁽⁴⁾.  

Tydligen har mänskliga koronavirus byggt upp mutationer och anpassat sig under de senaste 50 åren. Det har förekommit flera epidemier sedan 1966, då den första epidemiepisoden registrerades. Den första dödliga mänskliga coronavirusepidemin inträffade 2002 i Guangdong-provinsen, Kina som orsakades av variant SARS-CoV följt av 2012 års epidemi i Saudiarabien av varianten MERS-CoV. Den aktuella episoden orsakad på grund av SARS-CoV-2-varianten startade i december 2019 i Wuhan, Kina, och spreds därefter över hela världen och blev den första coronavirus-pandemin som ledde till Covid-19 sjukdom. Nu finns det flera undervarianter spridda över olika kontinenter. SARS-CoV-2 har också visat överföring mellan arter mellan människor och djur och tillbaka till människor⁽⁵⁾.

Utvecklingen av vaccin mot mänskligt coronavirus började efter epidemin 2002. Flera vacciner mot SARS-CoV och MERS-CoV utvecklades och genomgick prekliniska prövningar, men få gick in i humana prövningar. Ingen av dem fick dock FDA-godkännande ⁽⁶⁾. Dessa ansträngningar kom till nytta vid utveckling av vaccin mot SARS-CoV-2 genom användning av befintliga prekliniska data inklusive de som rör vaccindesign som utfördes under utvecklingen av vaccinkandidater för SARS-CoV och MERS-CoV ⁽⁷⁾. Vid denna tidpunkt finns det flera vacciner mot SARS-CoV-2 i ett mycket framskridet stadium; få har redan godkänts som EUA (Emergency Use Authorization). Ungefär en halv miljon högriskpersoner i Storbritannien har redan fått Pfizers mRNA-vaccin. Och här kommer rapporten om en nytillkommen, mycket smittsam stam (eller understam) av SARS-CoV-2 i Storbritannien denna jultid. Tillfälligt namngiven VUI-202012/01 eller B117, denna variant har 17 mutationer inklusive en i spikeprotein. Mer smittsamt betyder inte nödvändigtvis att viruset har blivit farligare för människor. Naturligtvis undrar man om dessa vacciner fortfarande kommer att vara tillräckligt effektiva mot de nya varianterna också. Det hävdas att en enskild mutation i spiken inte bör göra vaccinet (inriktning mot "spike region") ineffektivt, men eftersom mutationerna ackumuleras över tiden kan vacciner behöva finjusteras för att tillgodose antigendrift. ^(8,9)

Antikroppsmetod: förnyad betoning på neutraliserande antikroppar kan vara absolut nödvändigt 

Det är i denna bakgrund som "antikroppsstrategin" (som involverar "neutraliserande antikroppar mot SARS-CoV-2 virus" och "terapeutiska antikroppar mot Covid-19-associerad hyperinflammation') får betydelse. Neutraliserande antikroppar mot SARS-CoV-2-virus och dess varianter kan fungera som ett "färdigt att använda" passivt immunitetsverktyg.  

Smakämnen neutraliserande antikroppar rikta in sig på virusen direkt i värden och kan ge ett snabbt skydd, särskilt mot alla nyuppkomna varianter. Denna väg har inte visat mycket framsteg ännu men har potential att ta itu med problemet med antigendrift och eventuell oöverensstämmelse mellan vaccinet som det snabbt muterande och utvecklande SARS-CoV-2-viruset ger. Som den 28 juli 2020 genomgick åtta neutraliserande antikroppar mot SARS-CoV-2-virus (nämligen LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 och SCTA01) klinisk utvärdering. Av dessa neutraliserande antikroppar är LY-CoV555 monoklonal antikropp (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 och CT-P59 är andra monoklonala antikroppar som prövas som neutraliserande antikroppar. Antikroppscocktails kan övervinna eventuell resistens som utvecklas mot en enda neutraliserande antikropp, därför genomgår cocktails som REGN-COV2, AZD7442 och COVI-SHIELD också kliniska prövningar. Stammar kan dock gradvis utveckla resistens mot cocktails också. Vidare kan det finnas risk för antikroppsberoende förstärkning (ADE) pga antikroppar som bara binder till viruset och är oförmögna att neutralisera dem, vilket förvärrar sjukdomsprogressionen ^(10,11). Ett kontinuerligt innovativt forskningsarbete behövs för att ta itu med dessa frågor. 

*** 

Relaterad artikel: COVID-19: Försök med "neutraliserande antikroppar" börjar i Storbritannien

***

Referenser: 

1. Elena S och Sanjuán R., 2005. Adaptivt värde av höga mutationshastigheter av RNA-virus: skiljer orsaker från konsekvenser. ASM Journal of Virology. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A., och Ziuzia-Graczyk I., 2018. Fidelity of DNA-rplication – en fråga om korrekturläsning. Aktuell genetik. 2018; 64(5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B., et al., 2020. Framväxande SARS-CoV-2-mutationshot spots inkluderar en ny RNA-beroende RNA-polymerasvariant. Journal of Translational Medicine volym 18, Artikelnummer: 179 (2020). Publicerad: 22 april 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R. och Shih H., 2020. COVID-19: Den första dokumenterade coronavirus-pandemin i historien. Biomedicinsk tidskrift. Volym 43, nummer 4, augusti 2020, sidorna 328–333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. Överföring av SARS-CoV-2 på minkfarmer mellan människor och mink och tillbaka till människor. Vetenskap 10 november 2020: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W., et al., 2020. Utveckling av coronavirusvaccin: från SARS och MERS till COVID-19. Journal of Biomedical Science volym 27, Artikelnummer: 104 (2020). Publicerad: 20 december 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. SARS-CoV-2-vacciner under utveckling. Naturvolym 586, sid 516–527(2020). Publicerad: 23 september 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. Uppkomsten av driftvarianter som kan påverka utvecklingen av covid-19-vaccin och antikroppsbehandling. Patogens 2020, 9(5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Nyhetsinformation. Covid-19: Ny variant av coronaviruset har identifierats i Storbritannien. Publicerad 16 december 2020. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., et al., 2020. Fruktbar neutraliserande antikroppspipeline ger hopp om att besegra SARS-Cov-2. Trender inom farmakologiska vetenskaper. Volym 41, nummer 11, november 2020, sid 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Anti-SARS-CoV-2 neutraliserande monoklonala antikroppar: klinisk pipeline. mAbs volym 12, 2020 – nummer 1. Publicerad online: 15 december 2020. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

***