Forskare har utvecklat den första patient-härledda stamcellsmodellen av albinism. Modellen kommer att hjälpa till att studera ögonsjukdomar relaterade till oculocutaneous albinism (OCA).
Stem-celler är ospecialiserade. De kan inte göra någon specifik funktion i kroppen utan de kan dela sig och förnya sig under lång tid och har potential att bli specialiserade och utvecklas till många olika typer i kroppen såsom muskelceller, blodkroppar, hjärnceller mm.
Stem cells are present in our bodies at all stages of life, from embryo to adulthood. Embryonic stem cells (ESCs) or fetal stamceller are seen in the earliest stage while adult stem cells which serve as a repair system for the body are seen in adulthood.
Stamceller kan grupperas i fyra: embryonala stamceller (ESCs), vuxna stamceller, cancerstamceller (CSCs) och inducerade pluripotenta stamceller (iPSCs). Embryonala stamceller (ESCs) härrör från inre massceller i blastocyststadiet av däggdjursembryo som är tre till fem dagar gamla. De kan förnya sig själv på obestämd tid och differentiera till celltyper av alla tre groddskikten. Å andra sidan fungerar vuxna stamceller som ett reparationssystem för att upprätthålla cellhomeostas i vävnader. De kan ersätta döda eller skadade celler men har begränsad proliferation och differentieringspotential i jämförelse med ESC. Cancerstamceller (CSC) uppstår från normala stamceller som genomgår genmutationer. De initierar tumörer som bildar en stor koloni eller kloner. Cancerstamceller spelar en viktig roll i maligna tumörer och därför kan målinriktning mot dem vara ett sätt att behandla cancer.
Inducerade pluripotenta stamceller (iPSCs) härrör från vuxna somatiska celler. Deras pluripotens induceras artificiellt i laboratoriet genom att omprogrammera somatiska celler genom gener och andra faktorer. iPSCs är som embryonala stamceller i proliferation och differentiering. Den första iPSC:n utvecklades från murina fibroblaster av Yamanaka 2006. Sedan dess har flera mänskliga iPSC:er utvecklats från patientspecifika prover. Eftersom patientens genetik återspeglas i genetiken hos iPSC:erna, används dessa omprogrammerade somatiska celler för att modellera genetiska sjukdomar och har revolutionerat studiet av mänskliga genetiska störningar.
En modell är ett djur eller celler som visar alla eller några av de patologiska processer som observeras i en verklig sjukdom. Tillgängligheten av en experimentell modell är viktig för att förstå utvecklingen av sjukdomar på cellulära och molekylära nivåer som hjälper till att utveckla terapier att behandla. En modell hjälper till att förstå hur sjukdomen utvecklas och att testa potentiella behandlingsmetoder. Till exempel kan man identifiera effektiva läkemedelsmål med hjälp av en modell eller screena små molekyler som skulle kunna minska svårighetsgraden och stoppa utvecklingen av sjukdomen. Djurmodeller har använts länge men har flera nackdelar. Vidare är djurmodeller olämpliga för genetiska störningar på grund av genetiska olikheter. Nu används mänskliga stamceller (embryonala och inducerade pluripotenta) alltmer för att modellera mänskliga sjukdomar.
Sjukdomsmodellering med mänskliga iPSCs har framgångsrikt gjorts i flera villkor såsom lateral skleros, blodsjukdomar, diabetes, Huntingtons sjukdom, spinal muskelatrofi etc. Det finns ett stort antal mänskliga iPSC-modeller av mänskliga neurala sjukdomar, medfödda hjärtsjukdomar och andra genetiska störningar.
Human iPSC-modell för albinism var dock inte tillgänglig förrän den 11 januari 2022 när forskarna vid National Eye Institute (NEI) som är en del av National Institutes of Health (NIH) rapporterade utvecklingen av en mänsklig iPSC-baserad in vitro-modell för oculocutaneous albinism (OCA)
Oculocutaneous albinism (OCA) är en genetisk störning som påverkar pigmentering i ögon, hud och hår. Patienterna lider av ögonproblem som minskad bäst korrigerad synskärpa, minskad okulär pigmentering, abnormiteter i foveautvecklingen och/eller onormal korsning av synnervsfibrer. Man tror att förbättrad ögonpigmentering kan förhindra eller rädda några av syndefekterna.
Forskarna utvecklade en in vitro-modell för att studera pigmenteringsdefekter i humant retinalt pigmentepitel (RPE) och visade att den retinala pigmentepitelvävnaden som härrör in vitro från patienter rekapitulerar de pigmenteringsdefekter som ses vid albinism. Detta är mycket intressant med tanke på det faktum att djurmodeller av albinism är olämpliga och det finns begränsade mänskliga cellinjer för att studera melanogenes och pigmenteringsdefekter. De patienthärledda OCA1A- och OCA2-iPSCs som utvecklats i denna studie kan vara en förnybar och reproducerbar cellkälla för produktion av målcells- och/eller vävnadstyper. In vitro-härledda OCA-vävnader och OCA-iRPE kommer att möjliggöra djupare förståelse för hur melaninbildning sker och identifiera molekyler som är involverade i pigmenteringsdefekter, och ytterligare undersöka molekylära och/eller fysiologiska skillnader.
Detta är ett mycket viktigt steg framåt mot målet att behandla oculocutaneous albinism (OCA) relaterade tillstånd.
***
Referenser:
- Avior, Y., Sagi, I. & Benvenisty, N. Pluripotenta stamceller i sjukdomsmodellering och läkemedelsupptäckt. Nat Rev Mol Cell Biol 17, 170–182 (2016). https://doi.org/10.1038/nrm.2015.27
- Chamberlain S., 2016. Sjukdomsmodellering med mänskliga iPSCs. Human Molecular Genetics, volym 25, nummer R2, 1 oktober 2016, sidorna R173–R181, https://doi.org/10.1093/hmg/ddw209
- Bai X., 2020. Stamcellsbaserad sjukdomsmodellering och cellterapi. Cells 2020, 9(10), 2193; https://doi.org/10.3390/cells9102193
- George A., et al, 2022. Sjukdomsmodellering in vitro av oculokutan albinism typ I och II med användning av mänskligt inducerad pluripotent stamcellshärlett retinalt pigmentepitel (2022). Stamcellsrapporter. Volym 17, nummer 1, P173-186, 11 januari 2022 DOI: https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2021.11.016
***
