En nyligen genomförd genombrottsstudie avslöjar en ny mekanism för schizofreni
Schizofreni är en kronisk psykisk störning som drabbar cirka 1.1 % av den vuxna befolkningen eller ungefär 51 miljoner människor världen över. När schizofreni är i sin aktiva form kan symtomen vara vanföreställningar, hallucinationer, oorganiserat tal eller beteende, problem med att tänka, förlust av koncentration och brist på motivation. Schizofreni är nu allmänt känd men är mycket dåligt förstådd och dess exakta orsak är fortfarande inte helt klarlagd. Forskare över hela världen tror att en kombination av genetik, hjärnkemi och miljöfaktorer bidrar tillsammans till utveckling och framsteg av schizofreni. Dessa fynd har fastställts efter att ha använt avancerad bildbehandling för att titta på hjärnans struktur och funktion. Dessutom kan schizofreni inte förebyggas och det finns inget botemedel mot det, även om forskning för närvarande sker för att utveckla nya och säkra behandlingar.
Tidig behandling av schizofreni kan hjälpa till att få symtomen under kontroll innan några allvarliga komplikationer uppstår och kan bidra till att förbättra det långsiktiga resultatet för en patient. Om en behandlingsplan följs med omsorg kan den bidra till att förebygga återfall och även en extrem försämring av symtomen. Nya och effektiva terapier för en tidig diagnos och behandling kan hoppas utvecklas när riskfaktorerna för schizofreni är klarlagda. Det har föreslagits under ganska lång tid att problem med vissa naturligt förekommande kemikalier i hjärnan – inklusive signalsubstanser som kallas dopamin och glutamat – kan bidra till schizofreni och även andra psykiska sjukdomar. Dessa "skillnader" ses i neuroimagingstudier på hjärnan och det centrala nervsystemet hos personer som har schizofreni. Den exakta betydelsen av dessa skillnader eller förändringar är fortfarande inte särskilt tydlig, men det tyder definitivt på att schizofreni är en hjärna sjukdom. Schizofreni kräver en livslång behandling och även hos de patienter där symtomen verkar ha avtagit. I allmänhet kan en kombinerad behandling av mediciner och psykosocial terapi hjälpa till att hantera tillståndet och endast i svåra fall kan sjukhusvård behövas. En laginsats av vårdpersonal behövs på klinikerna med expertis inom schizofrenibehandling. De flesta antipsykotiska mediciner för schizofrenibehandling tros kontrollera symtomen genom att påverka hjärnan neurotransmittorn dopamin. Tyvärr tenderar många sådana mediciner att orsaka allvarliga biverkningar (som kan inkludera dåsighet, muskelspasmer, muntorrhet och suddig syn), vilket gör att patienterna är ovilliga att ta dem och i vissa fall kan injektioner vara den valda vägen istället för att ta ett piller. För att utveckla terapeutiska interventioner och läkemedel för att rikta och behandla schizofreni är det uppenbart viktigt att först förstå sjukdomen genom att identifiera alla olika möjliga verkningsmekanismer.
En ny mekanism för att förstå och rikta in sig på schizofreni
En nyligen genomförd studie av neuroforskare från Case Western Reserve University School of Läkemedel, USA, under ledning av Dr. Lin Mei, har upptäckt en ny mekanism som ligger bakom orsaken till schizofreni. De har använt genetiska, elektrofysiologiska, biokemiska och molekylära tekniker för att avslöja funktionen hos ett protein som kallas neuregulin 3 (NRG3). Detta protein, som tillhör neuregulinproteinfamiljen, har redan visat sig vara kodat av en "risk"-gen vid olika andra psykiska sjukdomar, inklusive bipolära sjukdomar och depression. Och om vi talar om schizofreni, anses många variationer i just denna gen (som kodar för NRG3) som "stora riskfaktorer". Flera studier har gjorts på NRG3, men dess exakta och detaljerade fysiologiska funktion är fortfarande mycket dåligt förstådd. I denna nya studie publicerad i Proceedings of National Vetenskapsakademin, upptäckte forskare medan de försökte avslöja den potentiella funktionen hos NRG3 att det är centralt för schizofreni och kan bli ett möjligt terapeutiskt mål för att behandla den.
Forskare fann att NRG3-protein huvudsakligen undertrycker ett proteinkomplex – vilket är mycket viktigt för korrekt neuronkommunikation och en övergripande effektiv funktion av hjärnan. Genen som kodar för NRG3 (så att den effektivt kan utföra den funktion den måste) stängdes av. hos möss i ett visst antal neuroner i hjärnan. När mutationerna inducerades i de "pyramidala" neuronerna – som spelar en viktig roll för att aktivera hjärnan – visade möss symtom och beteende i linje med schizofreni. Mössen hade friska reflexer och även hörselförmåga, men visade en ovanlig aktivitetsnivå. De visade problem med att komma ihåg (t.ex. när de navigerade i labyrinter) och agerade också skygga mot främmande möss. Således var det tydligt att NRG3 spelar en avgörande roll vid schizofreni och även vilken typ av neuroner som är involverade definierades. Vidare upptäckte forskare också hur exakt detta protein NRG3 fungerar på cellnivå. Man såg att det i grunden hämmar en sammansättning av ett komplex av proteiner vid synapser - platsen eller korsningen där nervceller eller neuroner kommunicerar. Neuronerna behöver ett komplex (kallat SNARE, förkortning för Soluble N-ethylmaleimid-sensitive factor activating protein receptor proteins), för att överföra neurotransmittorer (specifikt glutamat) mellan varandra vid synapserna. Människor som lider av allvarliga psykiska sjukdomar inklusive schizofreni, tenderar att ha högre nivåer av NRG3 proteinet och dessa högre nivåer var ansvariga för att undertrycka frisättningen av glutamat – den naturligt förekommande signalsubstansen i hjärnan. Detta sågs i laboratorieexperiment att NRG3 inte kunde bilda "SNARE-komplexet" och därmed undertrycktes glutamatnivåerna som ett resultat av detta.
Glutamat finns rikligt i människokroppen men är mest framträdande i hjärnan. Det är en mycket "stimulerande" eller "excitatorisk" signalsubstans i vår hjärna och är mest kritisk för att aktivera nervcellerna i hjärnan och därmed väsentlig för vår inlärning, förståelse och minne. Denna studie drar slutsatsen att NRG3 är mycket viktigt för korrekt glutamatöverföring i hjärnan och glutamatobalanser orsakar schizofrena symtom. Funktionen som beskrivs här är också detaljerad för första gången och mycket unik från tidigare roller som beskrivits av detta specifika proteinNRG3 såväl som andra proteiner som tillhör samma familj.
Terapeutik i framtiden
Schizofreni är en mycket förödande mentala sjukdom som drastiskt påverkar olika områden i livet. Det stör det dagliga livet genom att påverka dagliga funktioner, egenvård, relationer med familj och vänner och alla typer av socialt liv. Patienterna ses i allmänhet inte ha en speciell "psykotisk episod", utan snarare påverkas den övergripande livssynen och balansen. Att klara av en mentala sjukdom så allvarlig som schizofreni är extremt utmanande, både för personen med tillståndet och för vänner och familj. Schizofreni anses vara bland de 10 mest invalidiserande tillstånden. Eftersom schizofreni är mycket komplext varierar också den kliniska effekten av mediciner hos olika patienter och lyckas i allmänhet inte längre än några få försök. Nya terapeutiska behandlingar behövs akut för detta tillstånd och denna studie har visat en ny riktning mot att utveckla en sådan.
NRG3-proteinet kan definitivt fungera som ett nytt terapeutiskt mål för att behandla schizofreni och möjligen andra psykiska sjukdomar som bipolär och depression. Läkemedel kan utformas som kan rikta sig mot NRG3 och därigenom hjälpa till att återställa glutamatnivåer i specifika typer av neuroner och därmed återställa hjärnans funktion under schizofreni. Denna metod kan vara ett helt nytt tillvägagångssätt för behandling. Denna studie har belyst en ny cellulär mekanism för schizofreni och har genererat enormt hopp inom området för psykiska sjukdomar. Även om vägen till att upptäcka och lansera effektiva läkemedel för behandling verkar vara väldigt lång för tillfället, går forskningen åtminstone i rätt riktning.
***
{Du kan läsa den ursprungliga forskningsartikeln genom att klicka på DOI-länken nedan i listan över citerade källor}
Källa (er)
Wang et al. 2018. Kontroll av glutamatfrisättning av neuregulin3 genom att hämma sammansättningen av SNARE-komplexet. Proceedings of the National Academy of Sciences. https://doi.org/10.1073/pnas.1716322115
