Forskare har upptäckt ett sätt att kunna designa effektiva läkemedel genom att ge substansen en korrekt 3D-orientering vilket är viktigt för dess biologiska aktivitet.
Framsteg inom sjukvården är beroende av att förstå biologin hos en sjukdom, utveckla tekniker och mediciner för korrekt diagnos och slutligen behandling av sjukdomen. Efter många decennier av forskning har forskare fått en förståelse för komplexa mekanismer som är involverade i en viss sjukdom, vilket har lett till många nya upptäckter. Men det finns fortfarande flera utmaningar som vi står inför när det gäller att hitta och utveckla ett nytt läkemedel som skulle erbjuda ett nytt sätt att behandla. Vi har fortfarande nej läkemedel eller metoder för att bekämpa många sjukdomar. Resan från att först upptäcka ett potentiellt läkemedel och utveckla det är inte bara komplext, tidskrävande och dyrt, utan ibland även efter år av studier blir det dåliga resultat och allt hårt arbete går förgäves.
Strukturbaserad läkemedelsdesign är nu ett potentiellt område där framgång har uppnåtts för nya läkemedel. Detta har varit möjligt på grund av massiv och växande genomisk, proteomisk och strukturell information tillgänglig för människor. Denna information har gjort det möjligt att identifiera nya mål och undersöka interaktioner mellan läkemedlen och deras mål för läkemedelsupptäckt. Röntgenkristallografi och bioinformatik har möjliggjort mängder av strukturell information om drog mål. Trots dessa framsteg är en betydande utmaning i läkemedelsupptäckten förmågan att kontrollera tredimensionell (3D) struktur hos molekyler – de potentiella läkemedlen – med minimal precision. Sådana begränsningar är en allvarlig begränsning för att upptäcka nya läkemedel.
I en studie som publiceras i Vetenskap, ett team ledd av forskare vid Graduate Center vid City University of New York har utarbetat ett sätt som gör det möjligt att ändra 3D-strukturen hos kemiska molekyler snabbare och mer tillförlitligt under läkemedelsupptäcksprocessen. Teamet har byggt på ädelpristagaren Akira Suzukis arbete, en kemist som utvecklade korskopplingsreaktioner som visade att två kolatomer kan bindas med palladiumkatalysatorer och han vann Noble Prize för just detta arbete. Hans ursprungliga upptäckt gjorde det möjligt för forskare att konstruera och syntetisera nya läkemedelskandidater snabbare, men den var begränsad till att bara göra platta 2D-molekyler. Dessa nya molekyler har framgångsrikt använts för tillämpningar inom medicin eller industri, men Suzukis metod kunde inte användas för att manipulera en molekyls 3D-struktur under design- och utvecklingsprocessen av ett nytt läkemedel.
De flesta biologiska föreningar som används inom det medicinska området är kirala molekyler, vilket betyder att två molekyler är spegelbilder av varandra även om de kan ha samma 2D-struktur - som en höger- och vänsterhand. Sådana spegelmolekyler kommer att ha olika biologisk effekt och respons i kroppen. En spegelbild kan vara medicinskt fördelaktig medan den andra kan ha en negativ effekt. Ett utmärkt exempel på detta är talidomidtragedin på 1950- och 1960-talen då läkemedlet talidomid ordinerades till gravida kvinnor som lugnande medel i form av båda dess spegelbilder, den ena spegelbilden var användbar men den andra orsakade förödande fosterskador hos de födda barnen. till de kvinnor som konsumerade fel drog. Detta scenario ger betydelse för att kontrollera inriktningen av individuella atomer som utgör en molekyls 3D-struktur. Även om Suzukis korskopplingsreaktioner används rutinmässigt i läkemedelsupptäckten, är luckan ännu inte fylld i att manipulera 3D-struktur av molekyler.
Denna studie syftade till att uppnå kontroll som skulle hjälpa till att selektivt bilda spegelbilder av en molekyl. Forskare designade en metod för att noggrant orientera molekylerna i deras 3D-strukturer. De utvecklade först statistiska metoder som förutsäger resultatet av en kemisk process. Sedan användes dessa modeller för att utveckla lämpliga förhållanden där 3D-molekylstrukturen kunde kontrolleras. Under palladiumkatalyserad korskopplingsreaktion tillsätts olika fosfintillsatser som påverkar den slutliga 3D-geometrin hos korskopplingsprodukten och att förstå denna process var avgörande. Det slutliga målet var att antingen bevara 3D-orienteringen av startmolekylen eller invertera den för att producera dess spegelbild. Metodiken bör "selektivt" antingen behålla eller invertera molekylens geometri.
Denna teknik kan hjälpa forskare att skapa bibliotek av strukturellt olika nya föreningar samtidigt som de kan kontrollera 3D-strukturen eller arkitekturen för dessa föreningar. Detta kommer att möjliggöra snabbare och effektivare upptäckt och design av nya läkemedel och läkemedel. Strukturbaserad läkemedelsupptäckt och design har outnyttjad potential som kan utnyttjas för att upptäcka nya läkemedel. När ett läkemedel väl har upptäckts är det fortfarande en lång väg kvar från laboratoriet till djurförsök och slutligen kliniska prövningar på människor först efter vilket läkemedlet är tillgängligt på marknaden. Aktuell studie ger en stark grund och en lämplig utgångspunkt för processen för upptäckt av läkemedel.
***
{Du kan läsa den ursprungliga forskningsartikeln genom att klicka på DOI-länken nedan i listan över citerade källor}
Källa (er)
Zhao S et al. 2018. Enantidivergent Pd-katalyserad C–C-bindningsbildning möjliggörs genom ligandparameterisering. Vetenskap. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
