Experiment på möss visar att injicering av aminobryggade nukleinsyramodifierade antisensoligonukleotider (amNA-ASO) i hjärnan är ett kraftfullt och effektivt tillvägagångssätt för att rikta SNCA-protein för behandling av Parkinsons sjukdom
Mer än 10 miljoner människor världen över lider av Parkinsons sjukdom – en neurodegenerativ störning där patienter uppvisar förlust av dopaminerga neuroner i hjärna. Symptomen på denna sjukdom inkluderar skakningar, muskelstelhet, långsammare rörelser och förlust av hållning. Den exakta orsaken till Parkinsons är inte klarlagd och både genetiska och miljömässiga triggers tros ha viktiga konsekvenser. Det finns ingen behandling för att kontrollera uppkomsten och utvecklingen av detta sjukdom. De behandlingar som finns för Parkinsons sjukdom bara hjälpa till vid hantering av symtom.
Ett centralt kännetecken för Parkinsons sjukdom är förekomsten av Lewy-kroppar – klumpar av ämnen inuti hjärna celler. Hos patienter med Parkinsons ackumuleras ökade nivåer av ett naturligt och vanligt protein som kallas alfa-synuklein (SNCA) i dessa Lewy-kroppar i klumpform som inte kan brytas ner. Det är väl etablerat att ökade nivåer av SNCA ökar risken för Parkinsons sjukdom eftersom det orsakar dysfunktion och toxicitet. SNCA är ett lovande läkemedel mot Parkinsons.
I en studie publicerad den 21 maj i Vetenskapliga rapporter, forskare syftade till att inrikta sig på alfa-synuklein för en ny möjlig behandling av Parkinsons genom att använda genterapi in vivo- experiment. Att förhindra uttrycket av detta avgörande protein kan fördröja uppkomsten eller sannolikt ändra sjukdomsförloppet. Antisensoligonukleotiden (ASO) är en potentiell genterapi för att rikta in sig på SNCA-genen. I det aktuella arbetet siktar forskare på att förbättra effektiviteten hos ASO:er för in vivo- experiment. Efter att ha utformat korta fragment av DNA som är spegelbilder av sektioner av alfa-synuklein-genprodukten, etablerade forskarna de genetiska fragmenten genom att lägga till aminobryggning genom att använda aminoradikaler för att koppla samman molekyler. Fragmenten som nu kallas aminobryggade nukleinsyramodifierade antisensoligonukleotider (amNA-ASO) har mer stabilitet, mindre toxicitet och mer styrka för att rikta in sig på SNCA. De valde en 15-nukleotidsekvens (efter screening av cirka 50 varianter) som framgångsrikt minskar alfa-synuklein-mRNA-nivåerna med 81 %. amNA-ASO kunde binda till deras matchande mRNA-sekvens och förhindra den genetiska informationen från att översättas till protein alfa-synuklein.
De testade denna 15-nukleotid amNA-ASO i en musmodell av Parkinsons där den framgångsrikt levererades till hjärna direkt via intracerebroventrikulär injektion utan att behöva hjälp från kemiska bärare. Det minskade också produktionen av alfa-synuklein hos möss och minskade därmed svårighetsgraden av sjukdomssymtomen efter cirka 27 dagars administrering. En enda injektion kunde göra uppgiften. Liknande resultat sågs i mänskliga odlade celler i laboratoriet.
Den aktuella studien visar att genterapi med alfa-synuklein riktad mot amNA-ASOs är en lovande terapeutisk strategi för behandling av Parkinsons sjukdom och vissa andra former av demens. Detta är den första studien som visar intracerebroventrikulär administrering av ASO (genom användning av amNA-ASO) utan att behöva bära eller konjugera för att framgångsrikt slå ut nivåerna av SNCA och förbättra motorfunktionen i djurmodeller av Parkinsons sjukdom.
***
{Du kan läsa den ursprungliga forskningsartikeln genom att klicka på DOI-länken nedan i listan över citerade källor}
Källa (er)
Uehara T. et al. 2019. Amido-bryggad nukleinsyra (AmNA)-modifierade antisensoligonukleotider riktade mot α-synuklein som en ny terapi för Parkinsons sjukdom. Vetenskapliga rapporter. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
