Forskare har byggt ett stort virtuellt dockningsbibliotek som skulle hjälpa till att snabbt upptäcka nya läkemedel och terapier
För att utveckla nya läkemedel och mediciner för sjukdomar är ett potentiellt sätt att "screena" ett stort antal terapeutiska molekyler och generera "leads". Läkemedelsupptäckt är en lång och utmanande process. För att påskynda processen att upptäcka ett nytt läkemedel använder läkemedelsföretag i allmänhet kärnstrukturer (kallade byggnadsställningar) av redan kända läkemedelsliknande molekyler eftersom det är mödosamt och dyrt att utforska en ny molekyl.
Strukturbaserad metod för upptäckt av läkemedel
Beräkningsmodellering följt av virtuella eller i silico dockning av kemiska föreningar på ett målprotein är ett lovande alternativt tillvägagångssätt för att påskynda läkemedel Upptäckten och minska laboratoriekostnaderna. Molekylär dockning är nu en integrerad del av datorstödd strukturbaserad läkemedelsdesign. Många program som AutoDock och DOCK är tillgängliga som kan utföra dockning autonomt i högkonfigurerade datorsystem. Den 3-D makromolekylära strukturen hos målreceptorn tas från antingen en experimentell metod som röntgenkristallografi eller genom in silico homologi modellering. ZINC är en fritt tillgänglig databas med öppen källkod med kommersiellt tillgängliga 230 miljoner föreningar i nedladdningsbart 3D-format som kan användas för molekylär dockning och virtuell screening Efter dockning kan molekyler visuellt analyseras på hur väl de dockar till receptorproteinet. Denna analys inkluderar deras beräknade bindningsenergier och deras 3D-konformationer. Interaktionen mellan en förening och målprotein kan ge information om den molekylens farmakologiska egenskaper. Beräkningsmodellering och dockning ger en möjlighet att screena ett stort antal molekyler innan du går vidare till våtlaboratoriet, vilket minskar resurserna eftersom endast engångsberäkningsinfrastruktur krävs för att installeras.
Bygga och använda ett stort bibliotek för in silico dockning
I en ny studie publicerad i Natur, forskare analyserade strukturbaserad virtuell dockning av ett bibliotek som innehåller häpnadsväckande 170 miljoner molekyler. Detta bibliotek är baserat på en tidigare studie som använde virtuell strukturbaserad dockningsmetod för att förstå effekterna av ett antipsykotiskt läkemedel och LSD-dockning till sina respektive receptorer. Denna studie hjälpte till att framgångsrikt utforma ett smärtstillande medel som selektivt kan binda ett analgetikum minus biverkningarna av morfin.
Miljontals olika läkemedelsliknande molekyler är kända för att existera men de är otillgängliga på grund av begränsningarna när det gäller att bygga molekylära bibliotek. En virtuell dockningsteknik kan visa upp falska positiva signaler som kallas "lockar" som kan vara väl dockade silico men de skulle inte kunna uppnå liknande resultat i laboratorietester och kan vara biologiskt inaktiva. För att övervinna detta scenario fokuserade forskare på molekyler som kom från välkarakteriserade och förstod 130 kemiska reaktioner genom att använda 70,000 10.7 olika kemiska byggstenar. Biblioteket är väldigt mångsidigt eftersom det representerar XNUMX miljoner byggnadsställningar som inte var en del av något annat bibliotek. Dessa föreningar simulerades på datorn och detta bidrog till bibliotekstillväxt och begränsade närvaron av lockbeten.
Forskare utförde dockningsexperiment med röntgenkristallstrukturer av två receptorer, först D4-dopaminreceptorn – ett viktigt protein som tillhör G-proteinkopplade receptorfamiljen som utför handlingar av dopamin – hjärnans kemiska budbärare. D4-receptorn tros spela en central roll i kognition och andra funktioner i hjärnan som påverkas under en psykisk sjukdom. För det andra gjorde de dockning på ett enzym AmpC som är en ledande orsak till resistens hos vissa antibiotika och som är svår att blockera. De 549 bästa molekylerna från dockning av D4-receptorn och topp 44 från enzymet AmpC nominerades, syntetiserades och testades i laboratoriet. Resultaten indikerade att flera molekyler binder starkt och specifikt till D4-receptorn (men inte till D2- och D3-receptorer som är nära besläktade med D4). En molekyl, ett starkt bindemedel av AmpC-enzym, var hittills okänd. Dockningsresultat var indikativa för testresultat i bioassay.
Biblioteket som används i den aktuella studien är stort och mångsidigt och därför var resultaten robusta och tydliga, vilket bekräftar att virtuell dockning med stora bibliotek kan förutsäga bättre och därmed överträffa flera studier med mindre bibliotek. Föreningarna som används i den här studien är fritt tillgängliga i ZINC-biblioteket som håller på att utökas och förväntas växa till 1 miljard till 2020. Processen att först upptäcka en lead och sedan designa den till ett läkemedel är fortfarande utmanande, men ett större bibliotek kommer att ge tillgång till nyare kemiska föreningar som kan leda till överraskande fynd. Denna studie visar upp in silico beräkningsmodellering och dockning med kraftfulla bibliotek som ett lovande tillvägagångssätt för att upptäcka nya potentiella terapeutiska föreningar för olika sjukdomar.
***
{Du kan läsa den ursprungliga forskningsartikeln genom att klicka på DOI-länken nedan i listan över citerade källor}
Källa (er)
1. Lyu J et al. 2019. Ultrastor biblioteksdockning för att upptäcka nya kemotyper. Natur.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T och Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand Discovery för alla. J. Chem. Inf. Modell.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
