2-Deoxi-D-Glukos(2-DG): Ett potentiellt lämpligt läkemedel mot COVID-19

2-Deoxi-DGlucose(2-DG), en glukosanalog som hämmar glykolys, har nyligen erhållit Emergency Use Authorization (EUA) i Indien för behandling av måttliga till svåra COVID-19-patienter. Molekylen har undersökts omfattande och använts i kliniska prövningar för dess myrcanceregenskaper. Förutom att det används som ett anticancermedel har 2-DG också visat sig ha antiinflammatoriska egenskaper. Det antogs att 2-DG skulle kunna användas för att behandla allvarlig lunginflammation orsakad av SARS CoV-2-virus baserat på PET-skanningsdata om ackumulering av 18FDG (en radiotracer 2-DG-analog) i de inflammerade lungorna hos COVID-19-patienter. Nyligen har den indiska tillsynsmyndigheten gett tillstånd för användning i nödsituationer baserat på fas 2-prövning (data är inte tillgänglig i allmänhetens egendom). Användning av 2-DG har betydande implikationer när det gäller att förbättra tillgången till anti-COVID-19-medicin för miljöer med begränsade resurser, särskilt med tanke på att vacciner och antivirala läkemedel sannolikt inte kommer att vara tillgängliga på grund av höga kostnader och utbudsbegränsningar för en stor del av världens befolkning mycket snart. 

Glukosmolekylen har av naturen valts ut som en huvudsaklig energikälla för nästan alla levande celler sedan urminnes tider och innehåller element som krävs för celltillväxt och förökning. Alla dessa levande celler genomgår glukosmetabolism (glykolys) som förstärks vid sjukdomar som cancer, virusinfektion, åldersrelaterade sjukdomar, neuronala sjukdomar som epilepsi och andra. Detta är ett relevant fall för en analog av glukos, känd som 2-deoxi-D-glukos (2-DG) för att användas som en störande molekyl för att blockera glukosmetabolism.  

2-DG har gjort rundorna under de senaste 6 decennierna. Forskning utförd under åren 1958-60 visade att 2-DG hade hämmande effekt inte bara på glykolys¹ och på solida och transplanterbara tumörer hos möss² men hade gynnsam effekt även på cancerpatienter³. Sedan dess har en uppsjö av forskning utförts med 2-DG för att förebygga cancer och tumörbildning^4-7, inklusive många kliniska prövningar. 2-DG-molekylen har dock inte sett dagens ljus när det gäller att bli ett godkänt läkemedel av tillsynsmyndigheterna. 

2-DG hämmar inte bara glykolys som en analog av glukos utan verkar också som en analog av mannos genom att störa N-kopplad glykosylering. Detta resulterar i felveckade proteiner som leder till ER-stress. Detta gör att 2-DG kan användas mot cancer som växer under såväl normoxiska som hypoxiska förhållanden⁸. Dessutom har 2-DG visat sig inducera autofagi och apoptos i olika tumörcelltyper^{9, 10}. 2-DG spelar också en roll för att hämma viral replikation vid Kaposis sarkomassocierade herpesvirus (KSHV) genom att störa genomreplikationen och förhindra virionproduktion⁷. Med avseende på dess anti-cancerroll har 2-DG visat sig hämma angiogenes såväl som metastaser. Intressant nog spelar 2-DG en viktig roll i aktiveringen av immunsystemet. Eftersom glykosylering spelar en viktig roll i antigenigenkänning av immunsystemet och det faktum att 2-DG hämmar N-kopplad glykosylering, kan det modulera antigeniciteten hos tumörceller. 2-DG visade sig förbättra etoposid-inducerat antitumörsvar genom att öka rekryteringen av CD8 cytotoxiska T-celler till tumörställena^{11, 12}. 2-DG minskade också LPS-driven oxidativ stress och kapillärskador i lungorna samt minskning av inflammatoriska cytokiner¹³. Ett antal kliniska prövningar har utförts med 2-DG som anticancermedel enbart och i kombination med andra läkemedel och den säkra dosen har minskats till 63 mg/kg. Utöver denna dos sågs hjärtbiverkningar såsom QT-förlängning. Det observerades att kontinuerlig intravenös infusion gav bättre resultat med avseende på effektivitet och mindre biverkningar jämfört med 2-DG som gavs oralt. 

Egenskapen hos 2-DG att hämma glykolys och därefter viral replikation som nämnts ovan i kombination med det faktum att immunceller (monocyter och makrofager) i lungorna blir mycket glykolytiska under COVID-19 sjukdom^{14, 15}, har utnyttjats av flera grupper för att bekämpa SARS CoV-2-replikation som ett adjuvans med lågdosstrålbehandling¹⁶ eller 2-DG på egen hand^{17, 18}. Enbart 2-DG har använts i två kliniska prövningar^{17, 18}, sponsrad av Dr. Reddys laboratorier och INMAS, DRDO, New Delhi. 2-DG valdes för försök baserat på dess in vitro-inhiberingspotential mot SARS CoV-2. En av prövningarna var en fas II-prövning där en total dos på 63 mg/kg/dag (45 mg/kg/dag på morgonen och 18 mg/kg/dag på kvällen) gavs oralt under totalt 28 dagar till 110 ämnen¹⁷. Med hjälp av ett radiospårämne visade 18FDG (fludeoxiglukos) med PET (Positron Emission Tomography) ansamling av radiomärkt 18FDG i de inflammerade lungorna hos patienter som drabbats av covid-19. Detta kan bero på den höga metaboliska aktiviteten som ses i lungorna på grund av SARS CoV-2-infektionen och den föredragna ackumuleringen av 2-DG kan leda till hämning av glykolys, vilket i sin tur kan leda till hämning av viral replikation. Denna studie avslutades i september 2020. En annan fas III-studie startades i januari 2021 där en dos på 90 mg/kg/dag (45 mg/kg/dag på morgonen och 45 mg/kg/dag på kvällen) kommer att ges oralt. i totalt 10 dagar till 220 försökspersoner¹⁸. Denna rättegång förväntas vara avslutad i september 2021. 

Användningen av 2-DG har dock fått nödtillstånd för användning på måttliga till svåra covid-19-patienter av den indiska tillsynsmyndigheten. Om de kliniska prövningarna uppfyller de minimikrav som krävs för säkerhets- och effektdata, kan 2-DG se att de godkänns som ett läkemedel som används för patienter med måttlig till svår covid-19. 

Kan 2-DG, när det väl godkänts som läkemedel, bli ett substitut för antivirala läkemedel som nyligen används för Covid-19? Kan eller kanske inte, eftersom de antivirala läkemedlen är specifika för det virus som riktas mot med minimal effekt på annars friska celler. Å andra sidan kan 2-DG ha en liten effekt på friska celler på grund av dess verkningssätt. Men 2-DG är mer kostnadseffektivt jämfört med antivirala läkemedel. Detta har betydande implikationer när det gäller att förbättra tillgången till anti-COVID-19 medicin för resursbegränsade inställningar, särskilt med tanke på att vacciner och antiviral Läkemedel kommer sannolikt inte att vara tillgängliga på grund av höga kostnader och försörjningsbegränsningar för en stor del av världens befolkning mycket snart. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Referenser:  

1. Nirenberg MW och Hogg J F. Inhibering av anaerob glykolys i Ehrlich ascites tumörceller genom 2-deoxi-D-glukos. Cancer Res. 1958 Jun;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Effekter av glukosanaloger (2-deoxi-D-glukos, 2-deoxi-D-galaktos) på experimentella tumörer. J. Natl. Cancer Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J och Burk D. Vissa metaboliska och farmakologiska effekter hos cancerpatienter som ges infusioner av 2-deoxi-D-glukos. J. Natl. Cancer Inst. 21, 485-494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V och Menon M. Effekter av 2-deoxi-D-glukos på glykolys, proliferationskinetik och strålningssvar av mänskliga cancerceller. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 11, 943-950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Hämning av etablerad råttfibrosarkomtillväxt av glukosantagonisten 2-deoxi-D-glukos. Kirurgi. 1987 aug;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Effekter av 2-deoxiglukos på läkemedelskänsliga och läkemedelsresistenta humana bröstcancerceller: studier av toxicitet och magnetisk resonansspektroskopi av metabolism. Cancer Res. 1990 februari 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Större cellcykelhämning och cytotoxicitet inducerad av 2-deoxi-D-glukos i tumörceller behandlade under hypoxiska kontra aeroba förhållanden. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. 2-deoxi-D-glukosens underverk. IUBMB liv. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Utvärdering av 2-deoxi-D-glukos som ett kemoterapeutiskt medel: mekanism för celldöd. Br J Cancer 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. Under normoxi framkallar 2-deoxi-D-glukos celldöd i utvalda tumörtyper, inte genom hämning av glykolys utan genom att störa N-kopplad glykosylering. Mol. Cancer Ther. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Kombination av glykolyshämning med kemoterapi resulterar i ett antitumörimmunsvar. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Karakterisering av effekten av 2-deoxi-d-glukos(2-DG) på immunsystemet  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxi-D-Glucose-(2-DG) Förhindrar patogendriven akut inflammation och associerad toxicitet. Innovation in Aging, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A och Azizi Z. Inriktning på glukosmetabolism för behandling av COVID-19. Sig Transdukt Målet Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A., et al, 2020. Förhöjda glukosnivåer gynnar SARS-CoV-2-infektion och monocytrespons genom en HIF-1α/glykolysberoende axel. Cellmetabolism. 32(3), ISSUE 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. Ett kombinatoriskt tillvägagångssätt av en polyfarmakologisk adjuvans 2-deoxi-D-glukos med lågdosstrålbehandling för att kväva cytokinstormen i COVID-19-hanteringen. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Clinical Trials Registry 2021. Fas II-studie för att utvärdera säkerheten och effektiviteten av 2-Deoxi-D-Glucose hos COVID-19-patienter (CTRI/2020/06/025664). Tillgänglig online på http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Clinical Trials Registry 2021. En randomiserad klinisk studie med två behandlingsgrupper för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av studieläkemedlet 2-Deoxy-D-Glucose med SOC jämfört med SOC enbart vid behandling av måttliga till svåra COVID-19-patienter. (CTRI/2021/01/030231). Tillgänglig online på http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***