MM3122: En ledande kandidat för ett nytt antiviralt läkemedel mot COVID-19

TMPRSS2 är ett viktigt läkemedelsmål för att utveckla antivirala läkemedel mot COVID-19. MM3122 är en ledande kandidat som har visat lovande resultat in vitro och i djurmodeller.  

Hunt är igång för att upptäcka roman antiviral läkemedel mot covid-19, en sjukdom som har skapat förödelse under de senaste två åren och har dragit ner ekonomierna i flera länder i världen. ACE2-receptor och typ 2 transmembran serinproteaser (TMPRSS2) representerar båda utmärkta mål för läkemedelsupptäckt eftersom de båda underlättar virusinträde i lungepitelceller¹. Den receptorbindande domänen (RBD) av SARS-CoV-2 virus fäster sig till ACE2-receptorn och TMPRSS2-proteinet hjälper till att klyva virusets spike (S)-protein, vilket initierar virusinträde och hjälper också till att fly från immunsystemet². Den här översiktsartikeln kommer att fokusera på rollen och uttrycket av TMPRSS2 i den mänskliga befolkningen och varför det presenterar sig som ett attraktivt terapeutiskt mål för utveckling av hämmare och utveckling av MM3122³, en novell drog som fungerar som en TMPRSS2-hämmare. 

TMPRSS2 tillhör medlemmen av serinproteasfamiljen och är ansvarig för flera patologiska och fysiologiska processer som äger rum i människokroppen. TMPRSS2 klyver och aktiverar SARS-CoV-2 Spike-proteinet under membranfusion och ökar därigenom viralt inträde i värdcellerna. Studier har kopplat de genetiska skillnaderna, könsskillnaderna och uttrycksmönstren för TMPRSS2 med känsligheten och svårighetsgraden av Covid-19 sjukdom. Det har visat sig att TMPRSS2-aktiviteten var högre i den italienska befolkningen än de östasiatiska och europeiska motsvarigheterna, vilket ledde till en högre grad av dödlighet och svårighetsgrad av COVID-19-sjukdomen i Italien⁴. Dessutom ökar uttrycket av TMPRSS2 med åldern, vilket gör äldre människor mer sårbara för covid-19⁵. En annan studie visade att högre testosteronnivåer är kopplade till ökat uttryck av TMPRSS2¹, vilket gör den manliga befolkningen mer sårbar för covid-19 i motsats till kvinnor i den äldre åldersgruppen. Det högre uttrycket av TMPRSS2 har varit inblandat i utvecklingen av prostatacancer hos män⁶. 

Utvecklingen av MM3122 baserades på rationell struktur drog design. Detta tillhör klassen av föreningar som kallas ketobensotiazoler, som är strukturellt distinkta och uppvisar förbättrad aktivitet jämfört med befintliga kända hämmare som Camostat och Nafamostat. MM3122 hade en IC₅₀ (halvmaximal hämmande koncentration) på 340 pM (picomolar) mot rekombinant uttryckt TMPRSS2-protein och ett EC₅₀ av 74 nM för att hämma cytopatiska effekter inducerade av SARS-CoV-2-virus i Calu-3-celler³. Baserat på mössstudier uppvisar MM3122 utmärkt metabolisk stabilitet och säkerhet och har en halveringstid på 8.6 timmar i plasma och 7.5 timmar i lungvävnaden. Dessa egenskaper, tillsammans med dess effektivitet in vitro, gör MM3122 till en lämplig kandidat för ytterligare in vivo- utvärdering, vilket leder till ett lovande läkemedel för behandling av covid-19. 

***

Referenser:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Genetisk mottaglighet för COVID-19: en systematisk genomgång av aktuella bevis. Eur J Med Res 26 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Cellentrémekanismer för SARS-CoV-2. Proceedings of the National Academy of Sciences maj 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al, 2021. En ny klass av TMPRSS2-hämmare blockerar starkt SARS-CoV-2 och MERS-CoV virusinträde och skyddar mänskliga epiteliala lungceller. PNAS 26 oktober 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Genetiska varianter och genuttrycks roll i känsligheten och svårighetsgraden av covid-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Ålders- och könsskillnader i ACE2- och TMPRSS2-uttryck i orala epitelceller. J Transl Med 19 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "En recension om uttryck, patologiska roller och hämning av TMPRSS2, serinproteaset som ansvarar för SARS-CoV-2 spikproteinaktivering", Scientifica, vol. . 2021, artikel-ID 2706789, 9 sidor, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***