Forskare har framgångsrikt behandlat ärftlig hörselnedsättning hos möss med hjälp av en liten molekyl av ett läkemedel som leder till förhoppningar om nya behandlingar för dövhet
Hörselnedsättning eller dövhet orsakas av genetiskt arv hos mer än 50 procent av människorna. Det är den vanligaste missbildningen som kan ofödda barn. Ärftliga genetiska tillstånd är ansvariga för medfödd hörselnedsättning och bidrar till mer än 50 % av fallen av dövhet hos nyfödda och spädbarn. Sådan hörselnedsättning drabbar medlemmar inom en familj eftersom en person kan ärva en muterad gen eller gener eller en oönskad gen som orsakar denna förlust. Den ärftliga hörselnedsättningen vid födseln följer också med andra hälsa problem som problem med syn och balans i minst 30 procent av fallen. Även när en avkomma inte uppvisar en hörselstörning kan han eller hon ärva genmutationen. Det betyder att personen är bärare. En bärare av en oönskad genmutation kan föra den vidare till framtida avkommor som då kan uppleva hörselnedsättning. Denna dövhet är i stort sett obotlig.
I en studie som publiceras i Cell, forskare vid University of Iowa och National Institute on Deafness and Other Communication Disorders, har för första gången upptäckt ett litet molekylärt läkemedel som kan bevara hörseln hos möss som lider av ärftlig progressiv mänsklig dövhet. Forskare kunde delvis återställa hörseln vid mindre ljudfrekvenser och även spara några av de "sensoriska hårcellerna" i innerörat. Denna studie har inte bara kastat ljus över den exakta molekylära mekanismen som understryker denna speciella typ av genetisk dövhet (kallad DFNA27) utan föreslår en potentiell läkemedelsbehandling för den.
Studien började när forskare försökte analysera den genetiska grunden för denna ärftliga form av dövhet för ett decennium sedan. De undersökte den genetiska informationen för medlemmarna i en familj (kallad LMG2). Dövhet var dominerande i denna familj, dvs de bar på en dominant gen för dövhet och alla avkommor behövde bara ärva en kopia av den felaktiga genen från mor eller far för att ha denna typ av dövhet. I sin undersökning som sträckte sig över nästan ett decennium lokaliserade forskare mutationen som orsakade dövheten till en "region" som kallas DFNA27. Denna region inkluderade ett dussintal gener som när de ändrades kunde leda till hörselnedsättning, därför var den exakta platsen för mutationen fortfarande inte spetsig. En senare uppsättning studier hjälpte till att peka ut mössen Restgene (RE1 Silencing Transcription Factor) och forskare upptäckte att möss Rest-genen regleras av en ovanlig process i örats sensoriska celler och detta är extremt viktigt för däggdjurets hörselfunktion. Forskare började sedan undersöka DFNA27-regionen eftersom man såg att den mänskliga Rest-genen endast finns i detta område. När platsen och funktionen av Restgene väl förstods bättre gjordes ytterligare analys för att se vad som kunde modulera denna gen och hjälpa till att förbättra dövhet.
Restgenen manipulerades sedan för att skapa den modell för dövhet som experiment kunde utföras på. Det sågs att sensoriska hårceller förstördes i mössens inneröra vilket gjorde dem döva. Liknande mutationer hittades också i LMG2-familjen. När manipulationen vändes, stängs REST-proteinet av och många gener slogs på vilket ledde till återupplivandet av sensoriska hårceller och hjälpte mössen att lyssna bättre. Därför är nyckeln REST-proteinet som kodas av Rest-genen. Detta protein undertrycker normalt gener med en metod som kallas "histondeacetylering". Forskare använde en liten molekyl av ett läkemedel som kunde "agera som en switch" och kunde blockera denna process av histondeacetylering och därmed stänga av REST-proteinet. Genom att stänga av Rest-genen kunde man sedan bygga nya hårceller som i slutändan delvis återställde hörseln hos möss.
Detta är en viktig och relevant studie för att analysera de interna mekanismerna som definierar ärftlig typ av dövhet. Även om denna studie har utförts på möss, kan de strategier som avslöjas här användas för humant testning. Det är en bra utgångspunkt att utföra ytterligare studier där små molekyler baserade läkemedel kan visat sig vara effektiv vid behandling av DFNA27-dövhet. Denna studie kan också potentiellt utvidgas till andra typer av progressiv hörselnedsättning orsakad av nedärvning gener. De genetiska ledtrådarna ger mer information för att avslöja nya vägar för att utforma potentiella behandlingar för hörselnedsättning hos människor. Dessutom skulle fler små molekyler kunna användas i framtiden för att behandla ärftlig dövhet.
***
Källa (er)
Nakano Y et al 2018. Defekter i den alternativa skarvningsberoende regleringen av REST orsakar dövhet. Cell.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.06.004
***
