Kan Mercks Molnupiravir och Pfizers Paxlovid, de två nya antivirala läkemedlen mot COVID-19 påskynda slutet på pandemin?

Molnupiravir, världens första orala drog (godkänd av MHRA, Storbritannien) mot COVID-19 tillsammans med kommande läkemedel som Paxlovid och ihållande vaccinationskampanj har väckt förhoppningar om att covid-19-pandemin snart kan upphöra och återställa livet till det normala. molnupiravir (Lagevrio) är ett brett spektrum läkemedel som är effektivt mot en mängd koronavirus inklusive VOC (varianter av oro) på grund av dess verkningsmekanism. De stora fördelarna med dessa orala läkemedel är att de minskar kostnaderna för intensivvård vid sjukhusvistelse (eftersom de kan tas oralt i icke-sjukhusmiljöer), och därigenom minskar belastningen på hälso- och sjukvårdssystemet och resurserna, stoppar den kliniska utvecklingen av sjukdomen till svårighetsgrad om tas i tid (inom fem dagar efter sjukdomsdebut) och förhindrar dödsfall, och är effektiva mot en mängd olika coronavirus, inklusive VOC. 

Covid-19-pandemin har krävt över 5 miljoner liv sedan mars 2020, med över 252 miljoner fall över hela världen och ådragit sig en finansiell och ekonomisk börda utan motstycke.  

Införandet av nödtillstånd för vacciner i kombination med supermassiv vaccinationsdrift har avsevärt minskat dödligheten till cirka 10 % av vad som sågs under tiden före vaccinationen. Pandemin verkar dock inte vara nära slutet, vilket framgår av de uppgifter som nämns i tabell I.  

Tabell I. Aktuell dödlighet jämfört med antal nya fall av covid-19 jämfört med vaccinerad population 

Faktum är att flera länder för närvarande verkar vara inne på den tredje vågen. COVID-19-fall över hela Europa har börjat nå rekordnivåer, vilket gör regionen till epicentrum för pandemin. Under de senaste veckorna har Europa och Centralasien sett en ökning med 6 % respektive 12 % i antalet fall av covid-19. Under den senaste månaden har regionen mött en mer än 55 % ökning av nya fall av covid-19, vilket står för 59 % av alla fall globalt och 48 % av de rapporterade dödsfallen.¹ Situationen i central- och östeuropeiska länder som Rumänien, Bulgarien, Ukraina etc. är ytterligare komplicerad på grund av lågt antal vaccinationer jämfört med Västeuropa.  

Situationen i USA är långt ifrån tillfredsställande. I Kina finns det rapporter i media om ring-fence av Peking som en försiktighetsåtgärd mot utbrott i flera provinser i landet. Trots den uppnådda vaccinationsnivån, om dessa nuvarande trender är någon indikation, verkar det inte finnas någon garanti för att resten av världens regioner inte kommer att se en situation liknande den vi ser i Europa och Centralasien för närvarande, inom en nära överskådlig framtid. 

Med denna bakgrund får de senaste tillkännagivandena av de uppmuntrande resultaten av kliniska prövningar för de två nya antivirala pillren (Mercks Molnupiravir och Pfizers Paxlovid) mot COVID-19 och efterföljande snabba godkännande av Molnupiravir i Storbritannien betydelse som en ny oralt tillgänglig andra linje skydd (efter vaccination) för nyligen diagnostiserade fall mot progression av sjukdomssymtomen, vilket förhindrar krav på sjukhusvistelse eller till och med dödsfall.  

Aktuella metoder för att hantera pandemin  

Coronavirus uppvisar anmärkningsvärt höga frekvenser av fel under replikering (på grund av brist på korrekturläsande nukleasaktivitet hos deras polymeraser) som förblir okorrigerade och ackumuleras för att fungera som variationskälla. Mer överföring, mer replikationsfel och fler ackumulerande mutationer i genomet, vilket leder till utveckling av nya varianter. Därför är sociala restriktioner för att begränsa överföringen viktiga för att förebygga nya fall såväl som för att förhindra utveckling av nya varianter. Vaccination har överlägset visat sig vara mycket lovande för att förebygga sjukdomssymtom och progression till svårighetsgrad, vilket kräver sjukhusvistelse. I länder med höga vaccinationsfrekvenser, t.ex. Storbritannien, är dödligheten nere på cirka 10 % av vad som sågs under tidigare vågor. Ändå är det ett stort antal människor som behöver sjukhusvård.  

För milda till svåra fall har olika tillvägagångssätt prövats. Måttligt svåra fall kräver syrgasstöd, medan svåra fall kräver intubation med intensivvård. Dexametason har visat sig vara mest kostnadseffektivt vid svåra fall av sjukhusvistelse. Det antivirala medlet remdesivir verkar vara effektivt men dyrt, och är därför osannolikt att vara en kostnadseffektiv behandling för covid-19².  

Tabell II. Klassificering av covid-19-läkemedel baserat på verkningsmekanism

Antivirala medel mot covid-19 delas in i tre grupper (se punkt nr 1 i tabell II ovan). Den första gruppen består av läkemedel som Umifenovir (som för närvarande används för behandling av influensa i Ryssland och Kina) som hämmar inträngning av virus i mänskliga celler medan den andra gruppen består av virala RNA-hämmare som Remdesivir, Favipiravir och Molnupiravir fungerar som konkurrerande nukleosidanalog till orsaka multipla non-sense-mutationer (RNA-mutagenes), och stör därigenom viral replikation. Den tredje gruppen är virala proteashämmare som lopinavir/ritonavir, PF-07321332 och PF-07304814 som blockerar viralt proteasenzym och därigenom inaktiverar virus att bilda nya virus, vilket minskar virusmängden.  

Trots flera tidigare epidemier av influensaepidemier och två senaste utbrott av coronavirus (utbrottet 2003 i Kina tillskrivet SARS-CoV och MERS-utbrottet 2012), hade bara ett antiviralt läkemedel (Remdesivir) sett dagens ljus och kan vara av några hjälp i den nuvarande pandemin, även om den ursprungligen utvecklades för att behandla hepatit C och ebola. Remdesivir var till hjälp vid behandling av covid-19-patienter med svåra symtom på sjukhus, men är mycket kostsamt och gör därför inte en överkomlig kostnadseffektiv behandling. 

Timmens behov är läkemedel som kan stoppa den kliniska utvecklingen av de nya fallen av COVID-19 från inga symtom till mild till måttlig eller svår, och därigenom minimera behovet av sjukhusvistelse och förhindra COVID-relaterade dödsfall.  

Molnupiravir och PF-07321332, de två antivirala läkemedlen visar lovande för att stoppa klinisk progression av asymtomatiska eller milda fall  

Coronavirus använder ett RNA-beroende RNA-polymeras (RdRp) för replikering och transkription av deras RNA-genom, vilket gör att RdRp är ett viktigt mål för de antivirala läkemedlen mot coronavirus.⁴.  

Molnupiravir, en hämmare av viralt RNA-polymeras, en kompetitiv nukleosidanalog i viralt RNA-beroende RNA-polymeras, som orsakar flera icke-sense-mutationer inducerar RNA-mutagenes. Det ökar frekvensen av virala RNA-mutationer och försämrar SARS-CoV-2-replikationen. Det hämmar viral replikation genom en mekanism som kallas "dödlig mutagenes". Molnupiravir stör troheten hos SARS-CoV-2-genomreplikationen och förhindrar virusförökning genom att främja felackumulering i en process som kallas "felkatastrof" ^4,5.  

Molnupiravir, utvecklat av Ridgeback therapeutics och MSD (Merck) som varumärke Lagevrio, är en prodrug av ß-D-N4-hydroxicytidin och har visat sig minska virusreplikationen 100,000 XNUMX gånger hos möss konstruerade för att ha mänsklig lungvävnad⁶. När det gäller illrar minskade molnupiravir inte bara symtomen utan ledde också till ingen virusöverföring inom 24 timmar⁶. Molnupiravir tolererades väl utan några signifikanta biverkningar i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, First-in-Human-studie utformad för att utvärdera läkemedlets säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik, efter oral administrering till friska frivilliga totalt. av 130 ämnen^7,8. I fas 2/3 kliniska prövningar visade sig Lagevrio vara effektiva för att minska risken för sjukhusvistelse eller dödsfall för icke-inlagda vuxna i riskzonen med mild till måttlig covid-19 med 50 %⁹. Lagevrio är därmed världens första godkända antivirala läkemedel som kan tas oralt snarare än intravenöst. Detta är viktigt eftersom det kan administreras på en icke-sjukhusmiljö, innan covid-19 har utvecklats till ett allvarligt stadium. Det bör tas så snart som möjligt efter ett positivt covid-19-test och inom fem dagar efter symtomdebut. Det kan dock inte ses som ett substitut för vaccination, därför bör vaccinationssatsningen fortsätta. 

Paxlovid (PF-07321332) å andra sidan verkar genom att hämma viralt proteas SARS-CoV-2-3CL-proteas, ett enzym som coronaviruset behöver för att replikera. Det används antingen ensamt eller i kombination med lågdos ritonavir.  

Ritonavir är en HIV-proteashämmare, administreras vanligen tillsammans med andra proteashämmare som en del av högaktiv antiretroviral behandling för HIV, eftersom det hämmar levermetabolismen av partnerläkemedlet.  

Baserat på en interimsanalys av fas 2/3 EPIC-HR (Utvärdering av proteashämning för COVID-19 hos högriskpatienter)¹⁰ randomiserad, dubbelblind studie av icke-sjukhusvårdade vuxna patienter med covid-19, som löper hög risk att utvecklas till svår sjukdom, Paxlovid visade en 89 % minskning av risken för covid-19-relaterad sjukhusvistelse eller död jämfört med placebo hos patienter behandlas inom tre dagar efter symtomdebut. Biverkningarna förknippade med Paxlovid var jämförbara med dem för placebo och mycket milda i intensitet. 

En annan fördel med Paxlovid är att den visade potent antiviral aktivitet in vitro mot cirkulerande varianter av oro (VOC) såväl som andra kända coronavirus. Paxlovid har således potential att användas som ett terapeutiskt medel för flera typer av coronavirusinfektioner.  

Det kommer inte att dröja länge innan vi ser godkännandet av Paxlovid såväl som ett terapeutiskt medel i kampen mot COVID-19. 

Medan Molnupiravir är en nukleosidanalog som interfererar med viral RNA-replikation, är Paxlovid en hämmare av 3CL-proteas, ett enzym som krävs för replikering av koronavirus. 

De viktigaste frågorna som ställs för båda dessa orala antivirala läkemedel kommer att kretsa kring deras effektivitet, säkerhet, huruvida de kommer att motverka befintliga och kommande varianter eller inte, utveckling av resistens mot dessa läkemedel och deras tillgänglighet till fattigare länder¹¹. Även om både Molnupiravir och Paxlovid klarar sig bra i svaren på de tre första frågorna, kommer det att vara viktigt att analysera personer som inte svarar på något av läkemedlen för att utesluta virusresistens och även för att övervaka personer som har ett svagt immunförsvar och får dessa läkemedel för behandling av covid-19. Bortsett från virusresistens kommer tillgången på dessa läkemedel till länder i tredje världen att utgöra ett stort hot mot att minska pandemin eftersom dessa länder kanske inte har råd med detsamma, t.ex. kostar Molnupiravir-behandlingen 700 USD per patient medan Paxlovids behandling kvarstår. ses men kan vara i samma bollpark. En annan utmaning kan vara att de rikare och rika länderna kan börja hamstra doserna för sin egen befolkning, vilket gör tillgången svår för alla. Även om man gör läkemedlet (molnupiravir) tillgängligt för fattigare länder, kanske de inte har den diagnostiska kapaciteten att behandla patienter med molnupiravir tidigt under sjukdomsförloppet, när behandlingen kan vara mest effektiv¹². 

Ändå verkar dessa två nya antivirala läkemedel ha en enorm potential vid behandling av covid-19 och kan hjälpa till att påskynda slutet på pandemin snart, vilket lämnar covid-19 som en endemisk sjukdom med mindre effekter. 

***

Referenser:  

1. WHO Europe 2021. Uttalande – Uppdatering om COVID-19: Europa och Centralasien återigen i epicentrum av pandemin. Upplagt 4 november 2021. Tillgänglig online här.  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Behandling av måttlig till svår respiratorisk COVID-19: en kostnadsanalys. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Antiviral behandling av COVID-19: En uppdatering. Turk J Med Sci. 2021 augusti 15. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Mekanism för molnupiravir-inducerad SARS-CoV-2-mutagenes. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Publicerad: 11 augusti 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: kodning för katastrof. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Publicerad: 13 september 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: A Game Changing Oral Pill for Treatment of COVID-19. Vetenskaplig europeisk. Publicerad 5 maj 2021. Tillgänglig online på http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Målare W., Holman W., et al 2021. Människans säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik av Molnupiravir, ett nytt bredspektrum oralt antiviralt medel med aktivitet mot SARS-CoV-2. Antimikrobiella medel och kemoterapi. Publicerad online 19 april 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, först i människa-studie utformad för att utvärdera säkerheten, tolerabiliteten och farmakokinetiken för EIDD-2801 efter oral administrering till friska frivilliga. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT04392219. Tillgänglig online på https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Tillträde den 20 april 2021. 

9. UK Govt 2021. Pressmeddelande – Första orala antivirala läkemedel mot COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), godkänt av MHRA. Publicerad 4 november 2021. Tillgänglig online på https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Nyheter – Pfizers nya COVID-19 orala antivirala behandlingskandidat minskade risken för sjukhusvistelse eller död med 89 % i interimsanalys av fas 2/3 EPIC-HR-studie. Upplagt 05 november 2021. Tillgänglig online här. 

11. Ledford H., 2021. Covid antivirala piller: vad forskare fortfarande vill veta. Nature News Explainer. Publicerad 10 november 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Hur antiviralt piller molnupiravir sköt framåt i covid-drogjakten. Naturnyheter. Publicerad 08 oktober 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***