Molnupiravir: A Game Changing Oral Pill for Treatment of COVID-19

molnupiravir, en nukleosidanalog av cytidin, ett läkemedel som har visat utmärkt oral biotillgänglighet och lovande resultat i fas 1- och fas 2-studier, skulle kunna visa sig vara en magisk kula som fungerar som ett antiviralt medel mot SARS-CoV2 hos människor. De stora fördelarna med molnupiravir gentemot befintliga injicerbara antivirala läkemedel är att det kan tas oralt och har visat sig eliminera SARS-CoV2-virus på 24 timmar i prekliniska studier på illrar.

COVID-19-pandemin har visat sig vara vilseledande och oförutsägbar över hela världen. Medan länder som Storbritannien sakta öppnar igen och avslappnar låsningen med tanke på mycket minskad incidens, står grannlandet Frankrike inför en tredje våg och länder som Indien står för närvarande inför den värsta fasen av pandemin trots alla förberedelser och kapacitetsuppbyggnad i det förflutna ett år. Även om flera terapeutiska ingrepp har prövats mot covid-19 såsom användning av dexametason och användning av antivirala läkemedel såsom favipravir och remdesivir för att bekämpa sjukdomen, pågår jakten fortfarande efter en effektiv behandling med 239 antivirala föreningar under utveckling inriktad på olika faser av viral livscykel¹. Dessutom testas andra sätt för att förhindra virusintrång i celler genom att störa dess bindning till värdcellen. Detta görs genom att antingen utveckla proteiner som binder till virala spikeproteiner och därmed förhindrar dess interaktion med ACE 2 receptor på värdcellen eller utvecklar ACE 2-receptorlock som binder till virusets spikprotein och hämmar dess intrång i värden.  

Flera andra läkemedel har designats för att rikta in sig på virusproteiner som bildas när virus kommer in i värdcellen, tar över det cellulära maskineriet och börjar tillverka sina egna proteiner för att ytterligare använda dem för genomreplikation och så småningom göra fler viruspartiklar. Av de flera proteinerna är nyckelproteinmålet det RNA-beroende RNA-polymerere (RdRp) som kopierar RNA:t. Forskare har använt flera nukleosid- och nukleotidanaloger för att lura RdRp att införliva dem i viralt RNA som till slut blockerar RdRp och stoppar viral replikation. Flera sådana analoger har använts såsom favipiravir och triazavirin, båda ursprungligen utformade för att bekämpa influensavirus; ribavirin, används för respiratoriskt syncytialvirus och hepatit C; galidesivir, för att blockera replikation av ebola-, zika- och gula febervirus; och remdesivir, som ursprungligen användes mot ebolavirus. 

Även om vaccination ger visst hopp i form av att minska sjukdomens svårighetsgrad när man får en infektion, förhindrar den fortfarande inte spridningen av infektionen. Människor kan fortfarande få infektion även efter effektiv immunisering, vilket är en tillräckligt bra anledning att snabba upp sökandet efter antivirala medel¹, både brett spektrum och specifika (precis som vi har en arsenal av antibiotika mot bakterier). Nyligen nämnt är läkemedlet Molnupiravir, en nukleosidanalog av cytidin, som kan tas oralt och som har visat sig bekämpa coronavirusinfektion. Denison och kollegor rapporterade att molnupiravir minskade replikationen av flera coronavirus, inklusive SARS-CoV-2, hos möss². Det har visat sig minska virusreplikationen 100,000 XNUMX gånger hos möss konstruerade för att ha mänsklig lungvävnad³. När det gäller illrar minskade molnupiravir inte bara symtomen utan ledde också till ingen virusöverföring inom 24 timmar⁴. Författare till denna studie hävdar att det är den första demonstrationen av ett oralt tillgängligt läkemedel som snabbt blockerar SARS-CoV-2-överföring. Av särskild betydelse var att behandling med molnupiravir förhindrade virusöverföring till de obehandlade direktkontakterna trots en långvarig direkt närhet till källan och kontaktdjuren. Detta kompletta block kan hjälpa till att förhindra en framgångsrik spridning av SARS-CoV-2 virus. I andra prekliniska studier på hamstrar visade molnupiravir i kombination med favipiravir en kombinerad styrka för minskning av virusmängd snarare än behandling med molnupiravir och enbart favipiravir⁵.  

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, First-in-Human-studie utformad för att utvärdera säkerheten, tolerabiliteten och farmakokinetiken för molnupiravir efter oral administrering till friska frivilliga i totalt 130 försökspersoner visar att molnupiravir tolererades väl utan signifikant negativa händelser^6,7. Baserat på dessa fynd genomfördes en fas 2-studie på 202 icke-inlagda patienter och visade en snabbare minskning av infektiösa virus bland individer med tidiga Covid-19 behandlas med molnupiravir. Dessa resultat är lovande och om de stöds av ytterligare fas 2/3-studier⁸ som pågår och fas 3-studier som har fått ett klartecken kan få viktiga konsekvenser för behandlingen och förhindrandet av överföringen av SARS-CoV-2-viruset, som fortsätter att spridas och utvecklas i de flesta länder över hela världen. Om molnupiravir visar lovande resultat i de prövningar som nämns ovan, skulle det motivera en storskalig och effektiva produktionsmetoder att producera det i stora mängder. Nyligen genomförda studier av Jamison och kollegor har beskrivit en kromatografifri enzymatisk tvåstegsprocess för att göra molnupiravir från cytidin, första steget involverar enzymatisk acylering följt av transaminering för att ge den slutliga läkemedelsprodukten⁹. Detta kommer att vara särskilt användbart när man skalar upp läkemedelsprodukten för kommersiellt bruk för att utveckla en kostnadseffektiv process för att möjliggöra tillgång till läkemedel till en överkomlig kostnad för de drabbade länderna, särskilt utvecklings- och underutvecklade länder. 

***

Referensprojekt  

1. Service R., 2021. En uppmaning till vapen. Science.  12 mars 2021: Vol. 371, nummer 6534, s. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. En oralt biotillgänglig bredspektrumantiviral hämmar SARS-CoV-2 i humana luftvägars epitelcellkulturer och multipla koronavirus hos möss. Vetenskap translationell Medicin. 29 Apr 2020: Vol. 12, nummer 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. SARS-CoV-2-infektion behandlas och förebyggs effektivt av EIDD-2801. Natur 591 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Terapeutiskt administrerad ribonukleosidanalog MK-4482/EIDD-2801 blockerar SARS-CoV-2-överföring hos illrar. nat Microbiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Den kombinerade behandlingen av Molnupiravir och Favipiravir resulterar i en markant förstärkning av effekten i en SARS-CoV2-hamsterinfektionsmodell genom en ökad frekvens av mutationer i det virala genomet. Förtryck. BioRxiv. Upplagt 01 mars 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Målare W., Holman W., et al, 2021. Mänsklig säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik av Molnupiravir, ett nytt bredspektrum oralt antiviralt medel med aktivitet mot SARS-CoV-2. Antimikrobiella medel och kemoterapi. Publicerad online 19 april 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, först i människa-studie utformad för att utvärdera säkerheten, tolerabiliteten och farmakokinetiken för EIDD-2801 efter oral administrering till friska frivilliga. Sponsor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT04392219. Tillgänglig online på https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Tillträde den 20 april 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. En fas 2/3, randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind klinisk studie för att utvärdera effektiviteten, säkerheten och farmakokinetiken hos MK-4482 hos icke-sjukhusvårdade vuxna med covid-19. Sponsor: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT04575597. Tillgänglig online på https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Åtkomst till 05 maj 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al, 2021. Framsteg mot en storskalig syntes av Molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801) från Cytidin. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Publiceringsdatum: 8 april 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***