Tre adenovirus som används som vektorer för att producera COVID-19-vacciner binder till trombocytfaktor 4 (PF4), ett protein som är inblandat i patogenesen av koaguleringsstörningar.
Adenovirusbaserad covid-19 vacciner som Oxford/AstraZenecas ChAdOx1 använder den försvagade och genetiskt modifierade versionen av vanlig förkylning virus adenovirus (ett DNA virus) som vektor för uttryck av viralt protein av det nya coronaviruset nCoV-2019 i människokroppen. Det uttryckta virala proteinet fungerar i sin tur som antigen för utveckling av aktiv immunitet. Adenoviruset som används är replikationsinkompetent, vilket betyder att det inte kan replikera i människokroppen, men som vektor ger det en möjlighet till translation av inkorporerad gen som kodar för Spike-protein (S) av det nya coronavirus1. Andra vektorer såsom människa adenovirus typ 26 (HAdV-D26; används för Janssen COVID-vaccin), och människa adenovirus typ 5 (HAdV-C5) har också använts för att generera vacciner mot SARS-CoV-2.
Oxford/AstraZeneca COVID-19-vaccin (ChAdOx1 nCoV-2019) visade sig vara effektivt i kliniska prövningar och fick godkännande av tillsynsmyndigheterna i flera länder (det fick godkännande av MHRA i Storbritannien den 30 december 2020). Till skillnad från det andra COVID-19-vaccinet (mRNA-vaccin) som var tillgängligt runt den tiden, ansågs detta ha en relativ fördel när det gäller lagring och logistik. Snart blev det basvaccinet i kampen mot pandemin över hela världen och gav betydande bidrag till att skydda människor över hela världen mot COVID-19.
En möjlig koppling mellan AstraZenecas covid-19-vaccin och blodpropp misstänktes dock när cirka 37 fall av sällsynta fall av blodproppar rapporterades (av mer än 17 miljoner vaccinerade personer) i EU och Storbritannien. I ljuset av denna möjliga bieffekt, därefter, Pfizers eller Modernas mRNA vacciner rekommenderades2 för användning hos personer under 30. Men hur sällsynta koagulationsstörningar såsom trombocytopenisyndrom (TTS), ett tillstånd som liknar heparininducerad trombocytopeni (HIT) ses hos personer som administreras med AstraZeneca COVID-19-vaccin som använder ChAdOx1 (schimpans) adenovirus Y25)-vektorn orsakas och den underliggande mekanismen som är involverad förblev otydlig.
En färsk studie publicerad i Science Advances av Alexander T. Baker et al. visar att de tre adenovirus används som vektorer för att producera SARS-CoV-2 vacciner, binder till trombocytfaktor 4 (PF4), ett protein som är inblandat i patogenesen av HIT såväl som TTS.
Med hjälp av en teknik som kallas SPR (Surface Plasmon Resonance) visades det att PF4 binder inte bara med rena vektorberedningar av dessa vektorer, utan även med vacciner härledda från dessa vektorer, med liknande affinitet. Denna interaktion beror på närvaron av stark elektropositiv ytpotential i PF4 som hjälper till att binda till den övergripande starka elektronegativa potentialen på de adenovirala vektorerna. Vid administrering av ChAdOx1 covid-vaccinet kan vaccinet som injiceras i muskeln läcka in i blodomloppet, vilket leder till bildning av ChAdOx1/PF4-komplex enligt beskrivningen ovan. I sällsynta fall känner kroppen igen detta komplex som främmande virus och utlöser bildning av PF4-antikroppar. Frisättningen av PF4-antikroppar leder vidare till aggregering av PF4, vilket bildar blodproppar, leder till ytterligare komplikationer och i vissa fall patientens död. Detta har hittills resulterat i 73 dödsfall av de nästan 50 miljoner vaccindoser av AstraZeneca-vaccin som har getts i Storbritannien.
TTS-effekten som ses är mer framträdande efter den första dosen av vaccinet snarare än den andra dosen, vilket tyder på att anti-P4-antikropparna kanske inte är långvariga. ChAdOx-1/PF4-komplexet hämmas av närvaron av heparin som spelar en nyckelroll i HIT. Heparin binder till flera kopior av P4-proteinet och bildar aggregat med anti-P4-antikroppar som stimulerar trombocytaktivering och i slutändan leder till blodproppar.
Dessa sällsynta livshotande händelser tyder på att det finns ett behov av att konstruera bärare virus på ett sådant sätt att man undviker interaktioner med cellulära proteiner som kan leda till SAR (allvarliga biverkningar), vilket leder till patientens död. Vidare kan man titta på alternativa strategier att designa vacciner baserat på proteinsubenheter snarare än DNA.
***
Källor:
- Oxford/AstraZeneca COVID-19-vaccin (ChAdOx1 nCoV-2019) befunnits effektivt och godkänt. Vetenskaplig europeisk. Publicerad 30 december 2020. Tillgänglig på http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/
- Soni R. 2021. Möjlig koppling mellan AstraZenecas COVID-19-vaccin och blodproppar: Under 30-årsåldern ska ges Pfizers eller Modernas mRNA-vaccin. Vetenskaplig europeisk. Publicerad 7 april 2021. Tillgänglig på http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/
- Baker AT, et al, 2021. ChAdOx1 interagerar med CAR och PF4 med implikationer för trombos med trombocytopenisyndrom. Vetenskapens framsteg. Vol 7, nummer 49. Publicerad 1 dec 2021. DOI: https//doi.org/10.1126/sciadv.abl8213
***
