Att utveckla vaccin mot malaria har varit en av de största utmaningarna innan vetenskapen. MosquirixTM , ett vaccin mot malaria har nyligen godkänts av WHO. Även om effekten av detta vaccin är cirka 37 %, är detta ändå ett stort steg framåt eftersom detta är första gången något anti-malariavaccin har sett dagen. Bland de andra anti-malariavaccinkandidaterna DNA- Vacciner som använder adenovirus som uttrycksvektor, med möjlighet att tillhandahålla flera malariaantigener, verkar ha stor potential eftersom den använda tekniken nyligen har bevisat sin värdighet i fallet med Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) vaccin mot COVID-19.
vacciner mot malaria har visat sig vara en utmaning på grund av parasitens komplexa livshistoria som uppvisar olika utvecklingsstadier med i värden, uttryck av ett stort antal olika proteiner i olika stadier, ett intrikat samspel mellan parasitbiologi och värdimmunitet, i kombination med brist på tillräckliga resurser och brist på effektivt globalt samarbete på grund av sjukdomsprevalensen i mestadels tredje världens länder.
Men några försök har gjorts för att generera och utveckla ett effektivt vaccin mot denna fruktansvärda sjukdom. Alla dessa har klassificerats som pre-erytrocytiska vacciner eftersom de involverar sporozoitproteinet och riktar sig mot parasiten innan den kommer in i levercellerna. Den första som utvecklades var en strålningsförsvagad Plasmodium falciparum sporozoit (PfSPZ) vaccin1 som skulle ge skydd mot P. falciparum infektion i malaria-naiva vuxna. Detta utvecklades av GSK och Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) i mitten av 1970-talet men såg inte dagens ljus eftersom det inte visades någon signifikant vaccineffektivitet. De senaste fas 2-studierna som genomfördes på 336 spädbarn i åldrarna 5–12 månader för att fastställa säkerheten, tolerabiliteten, immunogeniciteten och effekten av PfSPZ-vaccinet hos spädbarn med hög smittspridning malaria inställning i västra Kenya (NCT02687373)2, visade också liknande resultat att även om det fanns en dosberoende ökning av antikroppssvar efter 6 månader i grupperna med lägsta och högsta dos, var T-cellssvaren odetekterbara i alla dosgrupper. På grund av frånvaron av signifikant vaccineffektivitet beslutades det att inte använda detta vaccin i denna åldersgrupp.
Ett annat vaccin utvecklat av GSK och WRAIR 1984 är RTS,S-vaccinet, kallat MosquirixTM som riktar sig mot sporozoitproteinet och är det första vaccinet som har genomgått en fas 3-studie3 och den första att bedömas i rutinmässiga immuniseringsprogram i malaria-endemiska områden. Resultaten av denna studie visar att bland barn i åldern 5–17 månader som fick 4 doser av RTS,S-vaccin var effekten mot malaria 36 % under 4 års uppföljning. RTS,S innehåller R, som avser en central upprepningsregion, en enda högkonserverad tandemupprepningstetrapeptid NANP, T avser T-lymfocytepitoperna Th2R och Th3R. Den kombinerade RT-peptiden är genetiskt sammansmält till N-terminalen av Hepatit B-ytantigen (HBsAg), "S"-regionen (Surface). Denna RTS samuttrycks sedan i jästceller för att ge virusliknande partiklar som uppvisar både sporozoitprotein (R-repeterande region med T) och S på deras yta. En andra "S"-del uttrycks som en icke-fuserad HBsAg som spontant smälter samman med RTS-komponenten, därav namnet RTS,S.
Ytterligare ett vaccin som har utvecklats mot malaria är DNA--Annonsvaccin som använder människor adenovirus att uttrycka sporozoitproteinet och ett antigen (apikalt membranantigen 1)4. Fas 2-studierna har slutförts på 82 deltagare i en icke-randomiserad öppen fas 1-2-studie för att bedöma säkerheten, immunogeniciteten och effektiviteten av detta vaccin i hälsosamma Malaria-Naiva vuxna i USA. Den högsta sterila immuniteten som uppnåtts mot malaria efter immunisering med detta adenovirusbaserade subenhetsvaccin var 27 %.
I en annan studie ändrades humant adenovirus till schimpansadenovirus och ett annat antigen, TRAP (trombospondinrelaterat adhesivt protein) fuserades till sporozoitprotein och apikala membranantigen för att förbättra skyddet5. Vaccinsvaret i detta vaccin med tre antigenunderenheter var 25 % jämfört med –2 % i vaccinet med två underenheter vid jämförelse.
Ovanstående studier tyder på att användningen av DNA- adenovirusbaserad multi-subenhet vacciner kan ge bättre skydd (som nämnts ovan) och även som är fallet i studien som visades med det nya Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019-vaccinet mot COVID-19 som använder genetiskt modifierat adenovirus som en vektor för att uttrycka spikprotein som antigen. Denna teknologi kan utnyttjas för att uttrycka flera proteinmål för att rikta in sig på malaria parasiten innan den infekterar levercellerna. Det nuvarande godkända WHO-vaccinet använder en annan teknik. Men tiden kommer att utvisa när vi kommer att få ett effektivt malariavaccin som kan ta hand om sjukdomsbördan i de afrikanska och de sydasiatiska länderna för att tillåta världen att övervinna denna dödliga sjukdom.
***
Referensprojekt:
- Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Immunisering av människan mot sporozit-inducerad falciparum malaria. Am J Med Sci. 1973;266(3):169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002
- Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. et al. Säkerhet, immunogenicitet och effekt av PfSPZ-vaccin mot malaria hos spädbarn i västra Kenya: en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad fas 2-studie. Nat Med 27 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y
- Laurens M., 2019. RTS,S/AS01-vaccin (Mosquirix™): en översikt. Mänsklig vacciner & Immunterapi. Volym 16, 2020 – nummer 3. Publicerad online: 22 oktober 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415
- Chuang I., Sedegah M., et al 2013. DNA- Prime/Adenovirus Boost Malaria Vaccine Encoding P. falciparum CSP och AMA1 inducerar sterilt skydd associerat med cellmedierad immunitet. PLOS One. Publicerad: 14 februari 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571
- Sklar M., Maiolatesi, S., et al 2021. Ett tre-antigen Plasmodium falciparum DNA- prime – Adenovirus boost malariavaccinregim är överlägsen en tvåantigenregim och skyddar mot kontrollerad human malariainfektion hos friska malarianaiva vuxna. PLOS One. Publicerad: 8 september 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980
***
