En kombination av biologiskt och beräkningsmässigt tillvägagångssätt för att studera protein-proteininteraktioner (PPI) mellan virus- och värdproteinerna för att identifiera och återanvända läkemedel för en effektiv behandling av COVID-19 och möjligen även andra infektioner.
De vanliga strategierna för att hantera virusinfektioner involverar design av antivirala läkemedel och utveckling av vacciner. I den nuvarande aldrig tidigare skådade krisen står världen inför pga Covid-19 orsakad av SARS-CoV-2 virus, resultaten från båda ovanstående tillvägagångssätt verkar ganska avlägsna för att ge några hoppfulla resultat.
Ett team av internationella forskare har nyligen (1) antagit ett nytt tillvägagångssätt (baserat på hur virus interagerar med värdarna) för att "omända" befintliga läkemedel som identifierar nya läkemedel under utveckling, som kan hjälpa till att bekämpa COVID-19-infektion effektivt. För att förstå hur SARS-CoV-2 interagerar med människor använde forskarna en kombination av biologiska och beräkningstekniker för att skapa en "karta" över mänskliga proteiner som de virala proteinerna interagerar med och använder för att orsaka infektion hos människor. Forskarna kunde identifiera mer än 300 mänskliga proteiner som interagerar med de 26 virala proteinerna som användes i studien (2). Nästa steg var att identifiera vilka av de befintliga läkemedlen såväl som de under utveckling som kan vara "återanvänds” för att behandla COVID-19-infektion genom att rikta in sig på dessa mänskliga proteiner.
Forskningen ledde till identifieringen av två klasser av läkemedel som effektivt kan behandla och minska COVID-19-sjukdomen: proteinöversättningshämmare inklusive zotatifin och ternatin-4/plitidepsin, och läkemedel som är ansvariga för proteinmodulering av Sigma1- och Sigma 2-receptorer inuti cell inklusive progesteron, PB28, PD-144418, hydroxiklorokin, de antipsykotiska läkemedlen haloperidol och cloperazin, siramesin, ett antidepressivt och ångestdämpande läkemedel, och antihistaminerna clemastin och cloperastine.
Av proteintranslationshämmarna sågs den starkaste antivirala effekten in vitro mot COVID-19 med zotatifin, som för närvarande befinner sig i kliniska prövningar för cancer, och ternatin-4/plitidepsin, som är FDA-godkänt för behandling av multipelt myelom.
Bland läkemedlen som modulerar Sigma1- och Sigma2-receptorer uppvisade det antipsykotiska medlet haloperidol, som används för att behandla schizofreni, antiviral aktivitet mot SARS-CoV-2. Två potenta antihistaminer, clemastin och cloperastine, visade också antiviral aktivitet, liksom PB28. Den antivirala effekten som visades av PB28 var ungefär 20 gånger större än hydroxiklorokin. Hydroxychloroquine, å andra sidan, visade att, förutom att rikta sig mot Sigma1- och -2-receptorerna, även binder till ett protein som kallas hERG, känt för att reglera elektrisk aktivitet i hjärtat. Dessa resultat kan hjälpa till att förklara de möjliga riskerna med att använda hydroxiklorokin och dess derivat som en potentiell terapi för covid-19.
Även om de ovan nämnda in vitro-studierna har gett lovande resultat, kommer "beviset på puddingen" att bero på hur dessa potentiella läkemedelsmolekyler klarar sig i kliniska prövningar och kommer snart att leda till en godkänd behandling för covid-19. Det unika med studien är att den utökar vår kunskap om vår grundläggande förståelse av hur viruset interagerar med värden, vilket leder till identifiering av mänskliga proteiner som interagerar med virala proteiner och avslöjar föreningar som annars kanske inte hade varit självklara att studera i en viral miljö.
Denna information som avslöjats från denna studie har inte bara hjälpt forskare att snabbt identifiera lovande läkemedelskandidater för att genomföra kliniska prövningar, utan kan användas för att förstå och förutse effekten av de behandlingar som redan sker på kliniken och kan också utökas för att upptäcka läkemedel mot andra virala och icke-virala sjukdomar.
***
Referenser:
1. Institut Pasteur, 2020. Avslöjar hur SARS-COV-2 kapar mänskliga celler; Pekar på droger med potential att bekämpa covid-19 och ett läkemedel som hjälper dess smittsamma tillväxt. PRESSMEDDELANDE Publicerad 30 april 2020. Tillgänglig online på https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its Tillträde den 06 maj 2020.
2. Gordon, DE et al. 2020. En SARS-CoV-2-proteininteraktionskarta avslöjar mål för återanvändning av läkemedel. Nature (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
***
