Potentiell terapeutisk roll för ketoner vid Alzheimers sjukdom

En nyligen genomförd 12-veckors studie som jämförde en normal kolhydrathaltig diet med den ketogena dieten hos patienter med Alzheimers sjukdom upptäckte att de som genomgick en ketogen diet ökade sin livskvalitet och aktiviteter i det dagliga livet, samtidigt som de ökade kognitiva funktionsmått..

Alzheimers sjukdom är den vanligaste neurodegenerativa sjukdomen som avsevärt minskar minnet och påverkar beteendet negativt¹. Beta-amyloid plackuppbyggnad i hjärnan är den klassiska fenotypen av sjukdomen och tros vara orsaken till sjukdomen. Men att behandla plackuppbyggnaden verkar inte bota sjukdomen, därför tror man att detta helt enkelt kan vara ett symptom som ses i sjukdomen¹. Ny forskning undersöker kopplingen mellan glykolytiskt och ketolytiskt genuttryck (metabolismen av glukos och ketoner kan ge energi till hjärnceller), under obduktionen Hjärnorna av personer med Alzheimers sjukdom.

Utvecklingen av Alzheimers sjukdom (AD) är starkt korrelerad till minskningen av glukosanvändningen i hjärnan¹. En ketogen diet och tillskott av ketoner ger lindring vid AD, förmodligen på grund av att tillhandahålla en alternativ energikälla för glukos.

I oligodendrocyter (producenter av myelinskidor som isolerar neuronaxoner), både glykolytiska och ketolytiska gen uttrycket minskade avsevärt¹. Dessutom visade neuroner också en måttlig nedreglering i ketolytiskt genuttryck, men astrocyter (med många funktioner, såsom strukturellt stöd) och mikroglia (en typ av immuncell) visade inte signifikant dysfunktion i ketolytiskt genuttryck¹.

En specifik gen som kodar för enzymet, fosfofruktokinas, var signifikant nedreglerad¹. Detta enzym begränsar glykolyshastigheten¹ och därför kan frisättningen av energi från glukos, sålunda användningen av fruktos-1,6-bisfosfat, som är molekylen som skapas från verkan av detta enzym, hjälpa till att behandla försämringen av glykolysen i AD eftersom det hjälper till att bevara hjärnans glukosmetabolism under experimentell sepsis². Fruktos-1,6-bisfosfat är känt för att ha neuroprotektiva effekter³.

Den terapeutiska användningen av ketoner genom en ketogen diet och ketontillskott kan hjälpa till att "fylla energigapet" i hjärnceller hos AD-patienter där glukos i sig inte kan möta energibehovet. En 12-veckors studie som jämförde en normal kolhydrathaltig diet med den ketogena dieten hos AD-patienter upptäckte att de som genomgick en ketogen diet ökade sin livskvalitet och aktiviteter för dagliga levnadsresultat, samtidigt som de ökade kognitiva funktionsmått.⁴. Detta berodde troligen på de signifikanta serumökningarna av ketonen, beta-hydroxibutyrat, som ökade från 0.2 mmol/l till 0.95 mmol/l, vilket gav mer energi till hjärnan⁴, och potentiellt på grund av förbättringen av beta-amyloid plack-rensande proteiner från ketonkroppar⁵. Under den andra hälften av denna behandlingsperiod inträffade en viss omsvängning av den ketogena kostens förbättringar i resultat, vilket tros bero på införandet av covid-restriktioner som inträffade under försöket⁴. Jämfört med kontrolldieten hade den ketogena kosten fortfarande enormt överlägsna resultat i slutet av försöket och hade fortfarande en övergripande mindre positiv effekt från början till slutet av försöket⁴, vilket tyder på potentiell användning för AD.

***

Referenser:

1. Saito, ER, Miller, JB, Harari, O, et al. Alzheimers sjukdom förändrar oligodendrocytiskt glykolytiskt och ketolytiskt genuttryck. Alzheimers demens. 2021; 113. https://doi.org/10.1002/alz.12310  
2. Catarina A., Luft C., et al 2018. Fruktos-1,6-bisfosfat bevarar glukosmetabolismens integritet och minskar reaktiva syrearter i hjärnan under experimentell sepsis. Hjärnforskning. Volym 1698, 1 november 2018, sid 54-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.06.024 
3. Seok SM, Kim JM, Park TY, Baik EJ, Lee SH. Fruktos-1,6-bisfosfat förbättrar lipopolysackarid-inducerad dysfunktion av blod-hjärnbarriären. Arch Pharm Res. 2013 sep;36(9):1149-59. doi: https://doi.org/10.1007/s12272-013-0129-z  Epub 2013 20 april. PMID: 23604722. 
4. Phillips, MCL, Deprez, LM, Mortimer, GMN et al. Randomiserad crossover-studie av en modifierad ketogen diet vid Alzheimers sjukdom. Alz Res terapi 13, 51 (2021). https://doi.org/10.1186/s13195-021-00783-x 
5. Versele R., Corsi M., et al  2020. Ketonkroppar främjar amyloid-β_1-40 Clearance i en mänsklig in vitro blod–hjärnbarriärmodell. Int. J. Mol. Sci. 2020 21(3), 934; DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21030934  

***