Potentiell användning för nya GABA-inriktade droger vid alkoholmissbruk

Användning av GABA_B (GABA typ B) agonist, ADX71441, i prekliniska prövningar orsakade betydande minskningar av alkoholintaget. Läkemedlet minskade kraftigt motivationen att dricka och alkoholsökande beteenden.

Gamma-aminosmörsyra (GABA) är den främsta hämmande signalsubstansen¹. GABA är en av signalsubstanserna som har sin signalering påverkad av alkohol² och det är viktigt för manifestationen av alkoholens fysiologiska effekter. En ny utforskning av en roman GABA_B (GABA typ B) receptorpositiv allosterisk modulator (en molekyl som binder till ett område på en receptor utanför det aktiva stället för att öka förmågan hos molekyler att binda till receptorn och därmed öka aktiveringen av receptorn) visar lovande fördelar vid behandling alkohol användningsstörning¹.

GABA typ A (GABA_A) receptor är också involverad i effekterna av alkohol på det centrala nervsystemet (CNS) eftersom etanol ökar verkan av GABA vid GABA_A receptorer³. Detta stöds av upptäckten att bensodiazepinet, flumazenil, som är en negativ allosterisk modulator av GABA_A receptor (en molekyl som binder till ett område på en receptor utanför den aktiva platsen för att minska förmågan hos molekyler att binda till receptorn och därför minskar aktiveringen av receptorn), reverserar de berusande effekterna av etanol³. Dessutom tar flumazenil också bort ökningen av aggression och sömnighet som upplevs från alkohol³ visar att GABA_A receptorn är också starkt involverad i alkoholens fysiologiska effekter och är ett effektivt mål för att blockera etanol-inducerade beteendeförändringar.

GABA:s roll_B receptor i alkoholanvändning har också undersökts, och en GABA_B receptoragonist baklofen har godkänts som behandling för alkoholmissbruk i Frankrike¹. GABA_B receptoragonister orsakar kramplösande och anxiolytiska effekter, och baklofen används för att behandla spasticitet¹. Baklofen minskar motivationen hos gnagare att själv administrera beroendeframkallande droger, troligen på grund av dess observerade effekt av att minska morfin-, kokain- och nikotin-inducerad dopaminfrisättning i nucleus accumbens¹ där frisättning av dopamin orsakar förstärkning av beroendeframkallande beteenden⁴. Men trots GABA_B agonisten baklofens förmåga att hjälpa till att behandla alkoholmissbruk¹, har baklofen olika biverkningar som sedering och toleransutveckling, vilket tyder på att GABA_B receptorpositiva allosteriska modulatorer (PAM) kan förtjäna försök för att söka ett läkemedel med ett bättre terapeutiskt index¹.

En roman GABA_B PAM, ADX71441, i gnagarförsök orsakade signifikant minskning av alkoholintaget (upp till 65 % med den högsta dosen på 200 mg/kg)¹. Läkemedlet minskade kraftigt motivationen att dricka och alkoholsökande beteenden¹, vilket tyder på hämning av alkoholinducerat dopaminsvar och därför minskat beroende. ADX71441 orsakade också en signifikant minskning av alkoholsökningen orsakad av alkoholförutsägande miljöer och exponering för stress, vilket tyder på terapeutisk användning för att förhindra återfall av alkoholmissbruk eftersom mer än 50 % av patienterna återfaller på bara 3 månader¹. Prekliniska studier tyder på GABAs överlägsenhet_B PAMs i termer av effekt mot biverkningar. Detta motiverar ytterligare forskning och testning för att ta fram nya läkemedel för att behandla alkoholmissbruk¹ , vilket minskar alkoholmissbruket som orsakar en enorm börda på hälsan och det ekonomiska välbefinnandet över hela världen.

***

Referenser:  

1. Eric Augier, de senaste framstegen i potentialen för positiva allosteriska modulatorer av GABA_B Receptor för behandling av alkoholmissbruk, Alkohol och Alkoholism, volym 56, nummer 2, mars 2021, sidorna 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Neurotransmittorer i alkoholism: En översyn av neurobiologiska och genetiska studier. Indisk tidskrift för mänsklig genetik, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). Rollen av GABAA-receptorer för att mediera effekterna av alkohol i det centrala nervsystemet. Journal of psychiatry & neurovetenskap: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Tillgänglig på https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***