"Bradykininhypotes" förklarar det överdrivna inflammatoriska svaret vid covid-19

En ny mekanism för att förklara de olika orelaterade symtomen på Covid-19 har kommit fram genom att utnyttja den näst snabbaste superdatorn i världen känd som Summit superdator vid Oak Ridge National Lab i Tennessee. Studien involverade att analysera 2.5 miljarder genetiska kombinationer från 17000 40,000 genetiska prover och mer än XNUMX XNUMX gener för att bättre förstå den katastrofala handlingen som Covid-19 utövar på människokroppen. Det tog nästan en vecka att analysera dessa genetiska kombinationer och forskare kom fram till en ny teori som kallas bradykininhypotesen¹, som inte bara förklarar några av de mest bisarra och varierande symtomen på Covid-19 men föreslår också potentiella behandlingar, många av dem är redan godkända av FDA. 

SARS-CoV-2-viruset som orsakar Covid-19 kommer vanligtvis in i kroppen genom att binda till ACE2-receptorer (finns i överflöd i näsans celler). Det fortsätter sedan att infektera de andra organen i kroppen som tarm, njure och hjärta där ACE2-receptorer finns.  

Analyserna fann att SARS-CoV-2 orsakade en ökning av ACE2-nivåerna samtidigt som de minskade nivåerna av ACE i lungcellerna². Den normala funktionen för ACE2 i människokroppen är att sänka blodtrycket och verkar mot ett annat enzym som kallas ACE (som har motsatt effekt). Därför måste kroppen balansera nivåerna av ACE och ACE2 för att upprätthålla ett normalt blodtryck. Ökningen av ACE2-nivåer och minskning av ACE orsakade en ökning av nivåerna av en molekyl som kallas bradykinin i cellerna (kallad "Bradykinin Storm"). Bradykinin har visat sig inducera smärta och får blodkärlen att expandera och bli läckande vilket kan leda till svullnad och inflammation i den omgivande vävnaden. 

Bradykinin felreglering kontrolleras av ett större system som kallas Renin Angiotensin System (RAS) som kontrollerar många aspekter av cirkulationssystemet och inkluderar enzymerna ACE2 och ACE. SARS-CoV-2-viruset vid infektion lurar kroppens celler att öka ACE-receptorer och därigenom ökar ACE2 och infektion av fler celler. Bradykininreceptorer återsensibiliseras också, och kroppen slutar också effektivt bryta ner bradykinin på grund av minskningen av ACE som nämnts ovan. ACE krävs normalt för att nedbryta bradykinin. 

Förutom bradykininstorm fann datoranalyserna också att produktionen av hyaluronsyra ökade och att enzymerna som bryter ned den minskade avsevärt. Detta orsakar en brant ökning av hyaluronsyra som absorberar vatten för att bilda en hydrogel³. Läckage av vätska in i lungorna orsakat av bradykininstorm i kombination med överskott av hyaluronsyra resulterar i förhindrande av optimal syreupptagning och koldioxidutsläpp i lungorna hos svårt drabbade Covid-19 patienter. Detta förklarar varför ventilatorerna har visat sig vara ineffektiva hos sådana patienter, eftersom oavsett vilken nivå av syre du tillhandahåller, kan lungorna inte konsumera det på grund av närvaron av hydrogel i lungorna som i slutändan leder till kvävning och död hos patienter. 

Bradykininhypotesen kan också förklara de kardiovaskulära och neurologiska effekterna som ses i Covid-19 patienter. Bradykinin-stormar kan leda till arytmier och lågt blodtryck, vilket ofta ses hos Covid-19-patienter. Ökade bradykininnivåer kan också leda till nedbrytning av blod-hjärnbarriären vilket orsakar inflammation och hjärnskador. 

Vissa klasser av föreningar som kallas ACE-hämmare har en liknande effekt på RAS-systemet som COVID-19, av ökade bradykininnivåer. Det verkar som SARS-CoV-2 verkar på liknande sätt som ACE-hämmare. De två klassiska symptomen på Covid-19, torrhosta och trötthet, orsakas också av ACE-hämmare. Dessutom orsakar ACE-hämmare också en förlust av smak och lukt, vilket även ses hos COVID-19-patienter. 

Om man ska tro på bardykininhypotesen finns det redan FDA-godkända läkemedel tillgängliga som kan sänka bradykininnivåerna och därför ge lindring från COVID-19. Dessa läkemedel inkluderar danazol, stanozolol och ecallantide, som kan minska bradykininproduktionen och potentiellt kan stoppa bradykininstormen. Studien pekar också på användningen av vitamin D som ett läkemedel eftersom det är involverat i RAS-systemet eftersom det minskar nivåerna av en förening, känd som REN. Detta kan stoppa de dödliga bradykininstormarna. D-vitamin har redan varit inblandat i covid-19 som beskrivits tidigare⁴ där otillräcklig vitamin D orsakar allvarliga covid-19-symtom. Andra läkemedel som kan utnyttjas är de som minskar nivåerna av hyaluronsyra, t.ex. Hymecromone som kan användas för att förhindra att hydrogeler bildas i lungorna. 

Även om den här studien beskriver hypotesen som förklarar nästan alla covid-19-symptom hittills och ger en enhetlig teori som kan testas med de tillgängliga läkemedlen, kommer det verkliga beviset för puddingen från att testa de tillgängliga läkemedlen ensamma eller i kombination i välplanerade kliniska prövningar för att komma fram till en behandlingsregim som skulle leda till ett möjligt botemedel mot covid-19. 

*** 

Referensprojekt 

1. Garvin MR, Alvarez C, Miller JI, Prates ET, Walker AM et al. En mekanistisk modell och terapeutiska ingrepp för COVID-19 som involverar en RAS-medierad bradykininstorm. eLife 2020;9: e59177 DOI: https://doi.org/10.7554/ELIFE.59177  

2. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W et al. Ett utbrott av lunginflammation i samband med ett nytt coronavirus av troligt fladdermusursprung. Naturen 2020. 579:270–273. DOI: https://doi.org/10.1038/S41586-020-2012-7 

3. Necas J, Bartosikova L, Brauner P, Kolar J. Hyaluronsyra (hyaluronan): en recension. Veterinární Medicin (2008). 53:397–411. DOI: https://doi.org/10.17221/1930-VETMED 

4. Soni R., 2020. Vitamin D-insufficiens (VDI) leder till allvarliga covid-19-symtom. Vetenskaplig europeisk. Tillgänglig online på http://scientificeuropean.co.uk/vitamin-d-insufficiency-vdi-leads-to-severe-covid-19-symptoms/ Tillträde den 4^th September 2020. 

***