Ny studie har utvecklat ett nytt potentiellt bredspektrumläkemedel för behandling av infektioner från Herpes Simplex Virus-1 och möjligen andra virus hos både nya patienter och som har fått läkemedelsresistens från tillgängliga läkemedel
Det traditionella terapeutiska tillvägagångssättet inom medicin har alltid följt paradigmet "en-bug-en-läkemedel" där ett läkemedel (eller droger) endast riktar sig mot en viss sjukdomsframkallande organism i kroppen. Forskare försöker anta det alternativa tillvägagångssättet drog som kan rikta sig mot flera buggar – brett spektrum läkemedel som kan riktas mot flera sjukdomsframkallande organismer. Många bredspektrumantibiotika finns idag som verkar mot en lång rad sjukdomsframkallande bakterier och svampar. Sådana bredspektrumantibiotika är kraftfulla och flexibla läkemedel som inte bara kan användas mot många olika bakterier utan också kan användas för att behandla de bakteriella infektioner för vilka de orsakande bakterierna ännu inte har identifierats. Det vanligaste bredspektrumantibiotikumet är Ampicillin som kan attackera en mängd olika bakteriestammar.
Liknar antibiotika, brett spektrum antivirala droger kommer att ha en strategi att rikta in sig på olika typer av virus. När forskarna använder detta tillvägagångssätt för antivirala medel måste de identifiera olika egenskaper hos värden som virus "beroende på" under sin livscykel. Virus skiljer sig mycket från bakterier och eftersom virus kapar vårt cellulära maskineri är det svårare att störa virustillväxt utan att orsaka störningar i mänsklig cellfunktion. Men eftersom en mängd olika virus drar fördel av samma värdfunktion, kan ett bredspektrat antiviralt läkemedel "beröva" viruset all tillgång till värdfunktionen och därmed döda viruset, oavsett vilket virus det är. Många antivirala medel har misslyckats genom åren eftersom virus skiljer sig från bakterier eftersom de muterar mycket snabbare. Ett antiviralt läkemedel som utvecklats efter år av förlossning har i allmänhet en mycket begränsad hållbarhet och sådana antivirala medel har till att börja med ett snävt angreppsområde eftersom de endast angriper en viss virus. Från och med 2018 är mediciner fortfarande inte tillgängliga för många virus, t.ex. ebola. En stark, säker och livskraftig antiviral med bred spektrum kan rikta in sig på en värdmekanism och döda en mängd olika virus.
Enligt WHO är uppskattningsvis 3.7 miljarder människor under 50 år världen över infekterade med herpes simplex virus 1 (HSV-1). HSV-1 är en mycket vanlig smittsam virusinfektion som kvarstår under en livstid även om den förvärvas under barndomen eller tonåren. Detta virus infekterar främst mun och ögon men ibland även könsorgan. Liksom de flesta virusinfektioner sprids det lätt och det är extremt utmanande att förhindra det. Handfull tillgängliga behandlingsläkemedel för dessa infektioner är framgångsrika i stor utsträckning, men viruset har dykt upp med läkemedelsresistenta stammar, särskilt efter långvarig användning, eftersom de flesta av dessa läkemedel följer vanliga terapeutiska metoder.
Ny behandling för HSV-1-infektion
Infektion i ögat kan tillfälligt elimineras med tillgängliga antivirala läkemedel, men inflammation i hornhinnan – det yttre lagret av ögonbollen – ses kvarstå på obestämd tid, vilket leder till andra tillstånd som glaukom och blindhet genom överanvändning av steroidmedicin. Aktuella läkemedel på marknaden, så kallade nukleosidanaloger, hindrar viruset från att producera ett protein som är avgörande för virusets replikation och tillväxt. Läkemedelsresistens är dock en viktig aspekt och patienter som utvecklar resistens mot dessa analoger har mycket begränsade möjligheter att behandla HSV-1-infektion. I en nyligen publicerad studie publicerad i Vetenskap translationell medicin, har forskare identifierat en liten läkemedelsmolekyl som rensar HSV-1-infektion i cellerna i hornhinnan genom att fungera mycket annorlunda än tillgängliga läkemedel vilket gör den till ett lovande alternativt läkemedel mot HSV-1.
Den lilla läkemedelsmolekylen – kallad BX795 – rensar infektion i mänskliga hornhinneceller (odlade i laboratoriet) och även hornhinnor hos infekterade möss. BX795 följer ett nytt sätt på vilket det verkar på värdcellerna för att rensa upp virusinfektionen. Denna molekyl är en känd hämmare av ett enzym TBK1 som är involverat i immunitet i värden, eller mer specifikt i medfödd immunitet och neuroinflammation. Det har tidigare fastställts att partiell TBK1-brist leder till neuroinflammatoriska eller neurodegenerativa störningar. I den aktuella studien, när detta enzym undertrycktes, sågs virusinfektion växa. Men å andra sidan sågs högre koncentrationer av BX795 för att rensa upp HSV-1-infektion i celler. BX795 fungerar genom att rikta AKT-fosforyleringsvägen i infekterade celler och därigenom blockera viral proteinsyntes. HSV-1 är känt för att aktivera AKT-vägen för att manipulera proteinsyntes och stödja viral inträde och replikation. Totalt sett krävdes lägre koncentrationer av denna molekyl för att rensa infektionen jämfört med nukleosidanaloger. Ingen toxicitet eller några andra effekter var synliga i oinfekterade celler. Författarna uppger att en aktuell version av dosen användes i studierna och de är mitt uppe i att formulera en liknande oral dos.
Kan BX795 användas för att rikta in sig på andra virusinfektioner?
Den viktiga frågan att fundera över är om en liknande terapeutisk metod kan tillämpas på andra kritiska virusinfektioner som HSV-2 (herpes simplex virus 2) eller till och med HIV (humant immunbristvirus). Eftersom de flesta virus följer en vanlig väg för att replikera inuti en värdcell, och BX795 riktar sig mot den vägen, kan detta möjligen vara en ny typ av bredspektrum antiviral som kan användas för att behandla andra virusinfektioner också. Exempel, infektioner med humant papillomvirus (HPV) kan möjligen riktas mot på ett liknande sätt genom att blockera AKT-fosforylering i värdcellerna, vilket är nödvändigt för att HPV ska föröka sig.
Att översätta laboratoriestudier av bredspektrummediciner till tester på djur är avgörande. Vår kropp är också fylld med nyttiga virus (kanske biljoner) som kan vara väsentliga för vår hälsa, inklusive vissa mikrob-infekterande virus och ett bredspektrum antiviralt medel kan också beröva dessa bra virus. Ändå krävs alternativa bredspektrumantivirala medel eftersom läkemedelsresistens håller på att bli ett globalt problem och för många virus är läkemedel inte tillgängliga. Denna upptäckt ser lovande ut för nya patienter såväl som för patienter som har utvecklat resistens mot tillgängliga läkemedel. Ytterligare forskning kan fastställa den exakta potentialen hos denna nya läkemedelsmolekyl.
***
{Du kan läsa den ursprungliga forskningsartikeln genom att klicka på DOI-länken nedan i listan över citerade källor}
Källa (er)
Jaishankar et al. 2018. En off-target effekt av BX795 blockerar herpes simplex virus typ 1-infektion i ögat. Vetenskap translationell medicin. 10 (428). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan5861
