Det växtbaserade medlet, Thapsigargin (TG) har använts i traditionell medicin under lång tid. TG har visat löften som ett potentiellt anti-cancerläkemedel på grund av dess biologiska egenskap att hämma den sarkoplasmatiska/endoplasmatiska retikulum Ca2+ ATPase (SERCA) pumpen som är nödvändig för att celler ska vara livskraftiga. Dess prodrug har avslutat fas 1 av klinisk prövning. Enligt en senaste forskningsrapport har TG visat bredspektrum antivirala egenskaper mot en rad mänskliga virus i prekliniska prövningar. Resultaten tyder på att TG kan användas som hämmare mot SARS-CoV-2, det nya coronaviruset som är ansvarigt för COVID-19.
Thapsigargin (TG), en växt som härrör från det vanliga ogräset Thapsia garganica (Apiaceae) som är inhemskt i Medelhavet. Växten är mycket giftig för nötkreatur och får och kallas därför ''dödlig morot''. Hartserna som härrör från denna växt har använts i traditionell medicin för olika åkommor i århundraden.
Den cytotoxiska egenskapen hos thapsigargin beror på dess förmåga att hämma sarkoplasmatisk/endoplasmatisk retikulum Ca2+ ATPase (SERCA) pump och därigenom göra cellerna icke-livsdugliga. Detta gjorde TG till en potentiell anticancerkandidat (1). Dess prodrug Mipsagargin har avslutat fas 1 av klinisk prövning men inga resultat har publicerats ännu (2).
Vid icke-cytotoxiska nivåer har thapsigargin visat sig ha antivirala egenskaper mot influensa A-virus i djurmodeller (3). Ytterligare forskning har visat att TG är mycket effektivt mot respiratoriskt syncytialvirus (RSV), förkylningsvirus OC43, SARS-CoV-2 och influensa A-virus i primära mänskliga celler, vilket gör thapsigargin till en potential brett spektrum antiviralt medel för behandling av virussjukdomar hos människor (4). Denna utveckling erbjuder ett nytt strategiskt verktyg för att hantera COVID-19 orsakad av SARS-CoV-2-virus och är mycket betydelsefull med tanke på den svåra situation som pandemin presenterar (4,5). Det måste dock genomgå obligatoriska kliniska prövningar för att uppfylla de erforderliga säkerhets- och effektivitetsstandarderna innan det övervägs för användning vid behandling av covid-19-infekterade patienter.
Tidigare hade BX795 visat potential som ett bredspektrum antiviralt medel för användning på människor (6). BX795 verkar genom att hämma proteinkinas B (AKT) fosforylering och den efterföljande hyperfosforyleringen av 4EBP1. Det har visat antivirala egenskaper mot herpes simplex virus (HSV) och har också visat sig undertrycka inflammatoriska svar (7). Ingen klinisk prövning verkar dock vara på gång för detta medel för att ta det vidare. På senare tid, ännu en agent. diABZI (en STING-agonist) har visat antivirala egenskaper mot coronavirusinfektion (8).
Dessa molekyler visar ett lovande hopp som breda antivirala medel vid behandling av Covid-19. Var och en av dessa måste dock genomgå de nödvändiga kliniska prövningarna för att bevisa sin säkerhet och effekt innan de godkänns för användning på människor som medicin.
***
Referenser:
- Jaskulska A., Janecka AE., och Gach-Janczak K., 2020. Thapsigargin—från traditionell medicin till läkemedel mot cancer. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(1), 4; Publicerad: 22 december 2020. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22010004
- ClinicalTrials.gov 2015. Doseskalering fas 1-studie av G-202 (Mipsagargin) hos patienter med avancerade solida tumörer. ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT01056029. Tillgänglig på https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01056029 Tillträde den 03 februari 2021.
- Goulding LV., Yang J., et al 2020. Thapsigargin på icke-cytotoxiska nivåer inducerar ett kraftfullt värdantiviralt svar som blockerar replikering av influensa A-virus. Virus 2020, 12(10), 1093; Publicerad: 27 september 2020. DOI: https://doi.org/10.3390/v12101093
- Al-Beltagi S., Preda CA., 2021. Thapsigargin är en bredspektrumhämmare av stora mänskliga luftvägsvirus: Coronavirus, respiratoriskt syncytialvirus och influensa A-virus. Virus 2021, 13(2), 234. Publicerad: 3 februari 2021. DOI: https://doi.org/10.3390/v13020234
- University of Nottingham 2021. Nyheter – Forskare avslöjar potentiell antiviral behandling för Covid-19. Upplagt 03 februari 2021. Tillgänglig online på https://www.nottingham.ac.uk/news/thapsigargin-covid-19
- Jaishankar et al. 2018. En off-target effekt av BX795 blockerar herpes simplex virus typ 1-infektion i ögat. Vetenskap translationell medicin. 10(428). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan5861
- Yu t., Wang ZW., et al 2020. Kinashämmaren BX795 undertrycker det inflammatoriska svaret via flera kinaser. Biochemical Pharmacology Volym 174, april 2020, 113797. Publicerad 10 januari 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.113797
- Zhu Q., Zhang Y., 2021. Hämning av coronavirusinfektion av en syntetisk STING-agonist i primära mänskliga luftvägssystem. Antiviral Research Volume 187, mars 2021, 105015. Publicerad 12 januari 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2021.105015
***
