Studie på möss och mänskliga celler beskriver reaktivering av en viktig tumörundertryckande gen med hjälp av ett vegetabiliskt extrakt vilket erbjuder en lovande strategi för cancer behandling
Cancer är den näst vanligaste dödsorsaken i världen. I cancer är flera genetiska och epigenetiska förändringar antingen ärvda eller somatiskt förvärvade. Dessa förändringar involverade i cancerutveckling är av två distinkta typer – (a) aktivering eller "vinst i funktion" av cellulära onkogener och (b) inaktivering eller "förlust av funktion" av tumörsuppressorgener. Tumör suppressorgener hämmar typiskt cellproliferation och tumörutveckling. Om de blir inaktiverade går negativa regulatorer av cellproliferation förlorade och detta bidrar till onormal proliferation av tumörceller. Reaktivering av tumörsuppressorer som en potentiell strategi för behandling av människor cancrar har undersökts men inte utforskats i lika detalj som hämningsstudier av onkogena proteiner.
En potent tumörundertryckande gen som kallas PTEN är den vanligaste muterade, raderade, nedreglerade eller tystade genen i humana cancerformer. PTEN är ett fosfatas som är aktivt som en dimer vid plasmamembranet. Om PTEN-mutationer ärvs kan det orsaka syndrom som känslighet för cancer och utvecklingsstörningar. Tumörceller uppvisar låga nivåer av PTEN. Återställande av normala nivåer av PTEN i cancerceller kan tillåta PTEN-genen att fortsätta sin tumörundertryckande aktivitet. Det är känt att PTEN-dimerbildning och dess rekrytering vid membranet är avgörande för dess funktion, men de exakta molekylära mekanismerna för detta är fortfarande okända.
En studie som publicerades i Vetenskap den 17 maj 2019 beskriver en ny väg som involverar PTEN som fungerar som en regulator för tumörtillväxtkontroll och är viktig för utveckling av cancer. Forskare studerade en gen som heter WWP1 som är känd för att spela en viktig roll i utvecklingen av cancer och producerar ett enzym ubiquitin E3-ligas. Detta enzym är ett PTEN-interagerande protein som hämmar tumörundertryckande aktivitet av PTEN genom att undertrycka PTENs dimerisering, membranrekrytering och därmed dess funktioner. WWP1 är genetiskt förstärkt i många cancerformer inklusive bröst, prostata och lever. Efter att ha utforskat detta enzyms 3-dimensionella struktur, listade forskare en liten molekyl som heter indol-3-karbinol (I3C) som kunde hämma aktiviteten av detta enzym. I3C, en naturlig förening, är en ingrediens i broccoli och andra korsblommiga grönsaker som inkluderar blomkål, kål, grönkål och brysselkål. Det är välkänt att sådana grönsaker är hälsosamma tillskott till ens kost och även deras konsumtion har tidigare kopplats till minskad risk för cancer.
Föreningen I3C administrerades till cancerbenägna möss (musmodell av prostata cancer) och in i humana cellinjer och det sågs att I3C hämmade aktiviteten hos WWP1 genom att utarma den. Detta ledde till återställd tumörundertryckande kraft hos PTEN. I3C är således en naturlig farmakologisk hämmare av WWP1 som kan utlösa PTEN-reaktivering. WWP1 verkade vara en direkt MYC-målgen (protoonkogen) för MYC-driven tumörbildning eller bildning av tumörer. Studien visade att störning av WWP1 är tillräckligt för att återställa PTEN:s tumörundertryckande aktivitet.
Det kanske inte är möjligt att uppnå dessa anti-cancerfördelar genom att helt enkelt konsumera broccoli och andra korsblommiga grönsaker som mat eftersom mycket höga nivåer av daglig konsumtion skulle behövas. Ytterligare undersökningar måste fokusera på att studera funktionerna hos WWP1 och utveckla dess hämmare eftersom den aktuella studien fastställer att hämning av WWP1-PTEN-vägen är lovande när det finns närvaro av tumördrivet MYC-överuttryck eller onormal PTEN-funktion. Den aktuella studien banar väg för ett nytt cancer behandling med tumörsuppressorreaktiveringsmetod.
***
{Du kan läsa den ursprungliga forskningsartikeln genom att klicka på DOI-länken nedan i listan över citerade källor}
Källa (er)
Lee Y. et al. 2019. Reaktivering av PTEN-tumörsuppressor för cancerbehandling genom hämning av en MYC-WWP1-hämmande väg. Science, 364 (6441). https://doi.org/10.1126/science.aau0159
