Studie visar lovande för behandling av genetisk sjukdom hos ett däggdjur under fosterutveckling under de första tre månaderna av en graviditet
A genetisk störning är ett tillstånd eller en sjukdom som orsakas av onormala förändringar eller mutationer i en persons DNA i genen. Vår DNA- ger den nödvändiga koden för att göra proteiner som sedan utför de flesta funktionerna i vår kropp. Även om en del av vårt DNA förändras på något sätt, kan proteinet som är associerat med det inte längre utföra sin normala funktion. Beroende på var denna förändring sker kan den antingen ha en liten eller ingen effekt eller så kan den förändra cellerna så mycket att det sedan kan leda till en genetisk störning eller sjukdom. Sådana förändringar orsakas av fel i DNA-replikation (duplicering) under tillväxt, eller miljöfaktorer, livsstil, rökning och exponering för strålning. Sådana störningar överförs till avkomman och börjar uppstå när barnet utvecklas i moderns livmoder och kallas därför för "födelseskador".
Födelseskador kan vara mindre eller extremt allvarliga och kan påverka utseende, funktion hos ett organ och någon aspekt av fysisk eller mental utveckling. Miljontals barn föds årligen med allvarliga genetisk betingelser. Dessa defekter kan upptäckas under graviditeten eftersom de är uppenbara inom de första tre månaderna av graviditeten när organen fortfarande bildas. En teknik som kallas fostervattenprov finns tillgänglig för att upptäcka genetisk abnormiteter hos fostret genom att testa fostervatten utvunnet från livmodern. Men även med fostervattenprov är det inte möjligt att behandla dem eftersom det inte finns några alternativ för att göra några korrigeringar innan barnets födsel. Vissa av defekterna är ofarliga och kräver ingen ingripande, men andra kan vara av allvarlig karaktär och kan kräva långvarig behandling eller till och med vara dödlig för barnet. Vissa defekter kan korrigeras kort efter barnets födelse – till exempel inom en veckas tid – men oftast är det för sent för behandling.
Härdning genetisk tillstånd hos ett ofött barn
För första gången har den revolutionerande genredigeringstekniken använts för att bota engenetisk störning' hos möss under fosterutveckling i livmodern i en studie av forskare vid Carnegie Mellon University och Yale University. Det är väl etablerat att under tidig utveckling i embryot (under de första tre månaderna av en graviditet) finns det många stamceller (en odifferentierad celltyp som kan bli vilken typ av cell som helst vid mognad) som delar sig i snabb takt. Detta är den relevanta tidpunkten där a genetisk mutation om den korrigeras skulle minska effekten av mutationen på embryo-till-fosterutveckling. Det finns chanser att en allvarlig genetisk tillståndet kan till och med botas och barnet föds utan de oavsiktliga fosterskadorna.
I denna studie publicerad i Nature Communications forskare har använt en peptidnukleinsyrabaserad genredigeringsteknik. Denna teknik har använts tidigare för att behandla beta-talassemi - a genetisk blodsjukdom där hemoglobin (HB) som produceras i blodet reduceras avsevärt vilket sedan påverkar normal syretillförsel till olika delar av kroppen vilket leder till allvarliga onormala konsekvenser. I denna teknik skapades unika syntetiska molekyler som kallas peptidnukleinsyror (PNA) (gjorda av en kombination av syntetiskt proteinryggrad med DNA och RNA). En nanopartikel användes sedan för att transportera dessa PNA-molekyler tillsammans med "hälsosamt och normalt" donator-DNA till platsen för en genetisk mutation. Komplexet av PNA och DNA identifierar den angivna mutationen på ett ställe, PNA-molekylen binder sedan och drar upp dubbelhelixen av muterat eller felaktigt DNA. Slutligen binder donator-DNA med det muterade DNA:t och automatiserar en mekanism för att korrigera DNA-felet. Den huvudsakliga betydelsen av denna studie är att den gjordes i ett foster, så forskare var tvungna att använda en metod analog med fostervattenprov där de förde in PNA-komplexet i fostervattnet hos gravida möss vars foster bar på gen mutation som orsakar beta-talassemi. Efter en injektion av PNA korrigerades 6 procent av mutationerna. Dessa möss visade förbättring av symtomen för sjukdomen, dvs nivåerna av hemoglobin låg inom normalområdet vilket kunde tolkas som att mössen "botades" från tillståndet. De visade också ökad överlevnad. Denna injektion var i ett mycket begränsat intervall, men forskarna är hoppfulla att ännu högre framgångsfrekvenser kan uppnås om injektioner gjordes flera gånger.
Studien är relevant eftersom inga off-targets noterades och endast önskat DNA korrigerades. Genredigeringstekniker som CRISPR/Cas9 är dock lättare att använda för forskningsändamål, det är fortfarande kontroversiellt eftersom det skär DNA och gör fel utanför platsen eftersom de skadar ett normalt DNA utanför målet. På grund av denna begränsning är de inte idealiska för att utforma terapier. Med tanke på denna faktor binder metoden som visas i den aktuella studien endast till mål-DNA:n och reparerar den och visar noll offsite-fel. Denna målinriktade kvalitet gör den idealisk för terapi. En sådan metod i sin nuvarande design skulle också potentiellt kunna användas för att "bota" andra tillstånd i framtiden.
***
{Du kan läsa den ursprungliga forskningsartikeln genom att klicka på DOI-länken nedan i listan över citerade källor}
Källa (er)
Ricciardi AS et al. 2018. In utero nanopartikelleverans för platsspecifik genomredigering. Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-018-04894-2
***
