För första gången inducerade leverans av genetiskt material hjärtceller att de-differentiera och föröka sig i en stordjursmodell efter hjärtinfarkt. Detta ledde till förbättring av hjärtfunktionerna.
Enligt VEMrunt 25 miljoner människor världen över påverkas av hjärtattacker. En hjärtinfarkt – kallad hjärtinfarkt – orsakas av en plötslig blockering av en av hjärtats kranskärl. Hjärtinfarkt orsakar permanent strukturell skada på den överlevande patientens hjärta genom ärrbildning och organet kan inte övervinna förlust av hj muskler. Detta kan ofta leda till hjärtsvikt och till och med död. Ett däggdjurs hjärta kan bara regenerera sig själv direkt efter födseln till skillnad från fisk och salamander som har förmågan att regenerera sitt hjärta hela livet. Hjärtmuskelceller eller kardiomyocyter hos människor är hädanefter oförmögna att replikera och regenerera förlorad vävnad. Stamcellsterapi har prövats för att regenerera hjärtat hos ett stort djur men hittills utan framgång.
Det har tidigare fastställts att ny vävnad kan bildas i hjärtat genom avdifferentiering av redan existerande kardiomyocyter och proliferation av kardiomyocyter. Begränsade nivåer av kardiomyocytproliferation har setts hos vuxna däggdjur inklusive människor, vilket förstärker denna egenskap ses som ett potentiellt sätt att uppnå hjärtreparation.
Tidigare studier på möss har visat att kardiomyocytproliferation kan kontrolleras genom genetisk manipulationsterapi via mikroRNA (miRNA) genom att utnyttja förståelsen av kardiomyocytmognadsprocessen. MikroRNA – små icke-kodande RNA-molekyler – reglerar genuttryck i olika biologiska processer. Gen Terapi är en experimentell teknik som involverar införande av genetiskt material i celler för att kompensera för onormala gener eller för att möjliggöra uttryck av ett eller flera avgörande proteiner för att behandla eller förebygga en sjukdom. Det genetiska materialets last levereras med hjälp av virala vektorer eller bärare eftersom de kan infektera cellen. Adeno-associerade virus används i allmänhet eftersom de har högre effektivitet och kapacitet plus att de är säkra för långvarig användning eftersom de inte orsakar en sjukdom hos människor. Tidigare genterapi studie i musmodell har visat att vissa mänskliga miRNA kan stimulera hjärtregenerering hos möss efter hjärtinfarkt.
I en ny studie publicerad i Natur den 8 maj beskriver forskare genterapi som kan få hjärtceller att läka och regenerera efter en hjärtattack för första gången i en kliniskt relevant stordjursmodell av gris. Efter hjärtinfarkt hos grisar levererade forskare en liten bit av genetiskt material microRNA-199a in i hjärtat av grisar genom direkt injektion i myokardvävnad med användning av adenoassocierad viral vektor AAV Serotyp 6. Resultaten visade att hjärtfunktionen hos grisar var fullständigt reparerad och återställd från hjärtinfarkt efter en månads period jämfört med kontrollgruppen. Totalt 25 behandlade djur visade signifikanta förbättringar i kontraktil funktion, ökad muskelmassa och minskad hjärtfibros. Ärr minskade i storlek med 50 procent. Kända mål för miRNA-199a sågs vara nedreglerade i de behandlade djuren, inklusive två faktorer av Hippo-vägen som är en viktig regulator av organstorlek och tillväxt och spelar roller i cellproliferation, apoptos och differentiering. Spridningen av miRNA-199a begränsades endast till den injicerade hjärtmuskeln. Avbildning gjordes med hjälp av hjärtmagnetisk resonanstomografi (cMRI), med användning av sen gadoliniumförstärkning (LGE) – LGE (cMRI).
Studien pekar på vikten av noggrann dosering i just denna genterapi. Långvarigt, ihållande och okontrollerat uttryck av mikroRNA orsakade plötslig arytmisk död hos majoriteten av grispatienterna som behandlades. Således krävs design och leverans av artificiell miRNA-härmare eftersom virusmedierad genöverföring kanske inte kan uppnå det önskade syftet effektivt.
Den aktuella studien visar att tillförsel av ett effektivt "genetiskt läkemedel" kan inducera kardiomyocytde-differentiering och proliferation, vilket stimulerar hjärtreparation i en modell med stora djur – här en gris som har hjärtanatomi och fysiologi som liknar människor. Doseringen skulle vara av avgörande betydelse. Studien förstärker attraktionskraften hos miRNA som genetiska verktyg på grund av deras förmåga att reglera och kontrollera nivåer av flera gener samtidigt. Studien kommer snart att gå över till kliniska prövningar. Med hjälp av denna terapi kan nya och effektiva behandlingar utvecklas för allvarliga hjärt-kärlsjukdomar.
***
{Du kan läsa den ursprungliga forskningsartikeln genom att klicka på DOI-länken nedan i listan över citerade källor}
Källa (er)
1. Gabisonia K. et al. 2019. MikroRNA-terapi stimulerar okontrollerad hjärtreparation efter hjärtinfarkt hos grisar. Natur. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1191-6
2. Eulalio A. et al. 2012. Funktionell screening identifierar miRNA som inducerar hjärtregenerering. Natur. 492. https://doi.org/10.1038/nature11739
