''Den centrala dogmen av molekylär biologi behandlar den detaljerade rest-för-rest-överföringen av sekventiell information från DNA till protein via RNA. Den anger att sådan information är enkelriktad från DNA till protein och inte kan överföras från protein till vare sig protein eller nukleinsyra'' (Crick F., 1970).
Stanley Miller utförde experiment 1952 och ytterligare ett 1959 för att förstå och dechiffrera livets ursprung i den ursprungliga jordens miljö och levde fram till 2007. Under hans tid ansågs DNA vara en viktig biologiska molekyl, faktiskt den viktigaste biologiska molekylen när det gäller informationspolymer. Miller verkade dock helt ha missat att uttryckligen nämna "nukleinsyrarelaterad informationsmolekyl" i sina verk och tankar.
En nyfiken aspekt av Millers experiment är varför han missade att leta efter nukleinsyrainformationspolymer under tidiga jordförhållanden och bara fokuserade på aminosyror? Beror det på att han inte använde fosfatprekursorer, även om fosfor sannolikt finns i primitiva vulkanutbrottsförhållanden? Eller antog han det proteinet kunde bara vara den informativa polymeren och därför bara letade efter aminosyror? Var han övertygad om att protein är grunden för livets ursprung och letade därför bara efter förekomsten av aminosyror i sitt experiment eller det faktum att proteiner utför alla funktioner i människokroppen och är grunden för vad vi är fenotypiskt och därmed är mer viktigare än nukleinsyror, vilket han kanske trodde på den tiden?
Det var mycket känt om proteiner och deras funktion för 70 år sedan och mindre om nukleinsyra på den tiden. Eftersom proteiner är ansvariga för alla biologiska reaktioner i kroppen, tänkte Miller därför att de borde vara informationsbärare; och letade därför efter byggstenar av protein endast i sina experiment. Det är troligt att nukleinsyrabyggstenar också bildades men var närvarande i sådana spårmängder som inte kunde detekteras på grund av brist på sofistikerad instrumentering.
DNA- struktur avslöjades ett år senare 1953, som föreslog en dubbel spiralstruktur för DNA och talade om dess replikativa egenskap. Detta födde den berömda 'Centrala Dogma of Molecular Biology' 1970 av kändisforskaren Francis Crick!1 Och forskare blev så inställda på och blev övertygade av den centrala dogmen att de inte letade tillbaka efter nukleinsyraprekursorer under primitiva jordförhållanden.
Historien verkar inte sluta med Miller; ingen tycks ha letat efter nukleinsyraprekursorer i primitiva jordförhållanden på väldigt länge – något mycket överraskande i denna snabbrörliga fas av vetenskapen. Även om det finns rapporter om syntes av adenin i ett prebiotiskt sammanhang2 men betydande rapporter om prebiotisk syntes av nukleotidprekursorer kom från Sutherland3 under 2009 och framåt. Under 2017 forskare4 simulerade liknande reducerande förhållanden som används av Miller och Urey för att producera RNA-nukleobaser med hjälp av elektriska urladdningar och laserdrivna plasmaeffekter med hög effekt.
Om Miller faktiskt hade tänkt på protein som informationspolymer så uppstår frågan: "Är protein verkligen en informationspolymer"? Efter nästan ett halvt sekel av dominans av den "centrala dogmen", får vi se Koonins tidning5 från 2012 med titeln 'Står den centrala dogmen fortfarande? Historien om prion, ett felveckat protein som orsakar sjukdomar, är ett exempel. Varför det felveckade prionproteinet i kroppen inte utlöser immunsvar och/eller elimineras från systemet? Istället börjar detta felveckade protein att göra andra proteiner som liknar det så "dåliga" som är fallet vid CZD-sjukdom. Varför "bra" proteiner blir styrda/dikterade av det andra "dåliga" proteinet som ska vikas fel och varför det cellulära maskineriet inte stoppar det? Vilken information har detta felveckade protein som "överförs" till andra liknande proteiner och de börjar agera oregelbundet? Vidare uppvisar prioner extremt ovanliga egenskaper, i synnerhet extraordinär motståndskraft mot behandling som inaktiverar även de minsta nukleinsyramolekylerna såsom högdos UV-bestrålning6. Prioner kan förstöras genom förvärmning vid temperaturer över 100°C i närvaro av rengöringsmedel följt av enzymatisk behandling7.
Studier av jäst har visat att prionproteiner har en oordnad prionbestämmande domän som utlöser dess konformationsövergång från bra till "dåligt" protein8. Prionkonformationen bildas spontant vid en låg frekvens (i storleksordningen 10-6)9 och byte till och från priontillståndet ökar under stressförhållanden10. Mutanter har isolerats i heterologa priongener, med mycket högre frekvens av prionbildning11.
Tycker ovanstående studier på att felveckade prionproteiner överför information till andra proteiner och eventuellt kan gå tillbaka till DNA för att utlösa mutationer i priongenerna? Genetisk assimilering av prionberoende fenotypisk ärftlighet tyder på att det kan vara möjligt. Men hittills har omvänd translation (protein till DNA) inte upptäckts och det verkar mycket osannolikt att någonsin upptäckas på grund av det starka inflytandet från centrala dogmer och potentiell brist på finansiering för sådana ansträngningar. Det är dock tänkbart att de underliggande molekylära mekanismerna för kanalen för informationsöverföring från protein till DNA är helt annorlunda än den hypotetiska omvända translationen och kan komma i dagen någon gång. Det är en svår fråga att besvara detta men förvisso är fri ohämmad undersökningsanda kännetecknande för vetenskapen och att gifta sig med en dogm eller sekt är en förbannelse för vetenskapen och har potential att programmera tänkandet i det vetenskapliga samfundet.
***
Referenser:
1. Crick F., 1970. Central Dogma of Molecular Biology. Nature 227, 561-563 (1970). DOI: https://doi.org/10.1038/227561a0
2. McCollom TM., 2013. Miller-Urey and Beyond: Vad har vi lärt oss om prebiotiska organiska syntesreaktioner under de senaste 60 åren? Årlig översyn av jord- och planetvetenskap. Vol. 41:207-229 (volymens publiceringsdatum maj 2013) Först publicerad online som en recension i förväg den 7 mars 2013. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-earth-040610-133457
3. Powner, M., Gerland, B. & Sutherland, J., 2009. Syntes av aktiverade pyrimidinribonukleotider under prebiotiskt rimliga förhållanden. Nature 459, 239–242 (2009). https://doi.org/10.1038/nature08013
4. Ferus M, Pietrucci F, et al 2017. Bildning av nukleobaser i en Miller-Urey-reducerande atmosfär. PNAS 25 april 2017 114 (17) 4306-4311; publicerades först 10 april 2017. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1700010114
5. Koonin, EV 2012. Står den centrala dogmen fortfarande?.Biol Direct 7, 27 (2012). https://doi.org/10.1186/1745-6150-7-27
6. Bellinger-Kawahara C, Cleaver JE, Diener TO, Prusiner SB: Renade skrapieprioner motstår inaktivering av UV-bestrålning. J Virol. 1987, 61 (1): 159-166. Tillgänglig online på https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3097336/
7. Langeveld JPM, Jeng-Jie Wang JJ, et al 2003. Enzymatisk nedbrytning av prionprotein i hjärnstam från infekterade nötkreatur och får. The Journal of Infectious Diseases, volym 188, nummer 11, 1 december 2003, sid 1782–1789. DOI: https://doi.org/10.1086/379664.
8. Mukhopadhyay S, Krishnan R, Lemke EA, Lindquist S, Deniz AA: En naturligt ovikt jäst prionmonomer antar en ensemble av kollapsade och snabbt fluktuerande strukturer. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104 (8): 2649-2654. 10.1073/pnas.0611503104..DOI:: https://doi.org/10.1073/pnas.0611503104
9. Chernoff YO, Newnam GP, Kumar J, Allen K, Zink AD: Bevis för en proteinmutator i jäst: roll för den Hsp70-relaterade chaperone ssb i bildning, stabilitet och toxicitet av [PSI] prion. Mol Cell Biol. 1999, 19 (12): 8103-8112. DOI: https://doi.org/10.1128/mcb.19.12.8103
10. Halfmann R, Alberti S, Lindquist S: Prioner, proteinhomeostas och fenotypisk mångfald. Trender Cell Biol. 2010, 20 (3): 125-133. 10.1016/j.tcb.2009.12.003.DOI: https://doi.org/10.1016/j.tcb.2009.12.003
11. Tuite M, Stojanovski K, Ness F, Merritt G, Koloteva-Levine N: Cellulära faktorer som är viktiga för de novo-bildningen av jästprioner. Biochem Soc Trans. 2008, 36 (Pt 5): 1083-1087.DOI: https://doi.org/10.1042/BST0361083
***
