LZTFL1: Högriskcovid-19-gen gemensam för sydasiater identifierad

LZTFL1-uttryck orsakar höga nivåer av TMPRSS2, genom att hämma EMT (epitelial mesenkymal övergång), ett utvecklingssvar involverat i sårläkning och återhämtning från sjukdom. På ett liknande sätt som TMPRSS2 representerar LZTFL1 en potential drog mål som kan användas för att utveckla nya läkemedel mot Covid-19. 

Covid-19 sjukdom har orsakat förödelse bland miljontals människor runt om i världen, vilket har lett till miljontals dödsfall globalt och fått de flesta länders ekonomier att stanna av. Undersökande studier under de senaste två åren har lett till betydande framsteg i förståelsen av sjukdomen, vilket leder till identifiering av läkemedelsmål för att utveckla ett botemedel mot Covid-19 och utveckling av effektiva vacciner för att förhindra ytterligare spridning av sjukdomen. Men vi är fortfarande borta för att förstå sjukdomen orsakad av SARS-CoV-2 fullt ut och ytterligare studier är absolut nödvändiga och pågående för att få ett bättre grepp om vår kunskap om COVID-19. 

I en forskningsartikel som publicerades igår i Nature Genetics har forskare identifierat LZTFL1-genen (leucin zipper transcription factor like 1) som kan vara inblandad i att orsaka allvarlig Covid-19 sjukdom hos personer av sydasiatiskt ursprung. Detta möjliggjordes genom att utföra GWAS (genombredda associationsstudier) med användning av både beräknings- och våtlabbexperiment och identifierade en region av human kromosom 3p21.31 som har den starkaste associationen och ger mottaglighet för infektion med COVID-19¹. Den genetiska variationen i gener som finns i 3p21.31-lokuset ger en dubbelt ökad risk för andningssvikt från COVID-19². Dessutom bärs genetiska variationer i gener i detta kromosomlokus av mer än 60 % av individer med sydasiatiska anor (SAS), jämfört med 15 % av europeiska härkomstgrupper (EUR). Detta kan vara en av anledningarna till att förklara den pågående höga infektionskänsligheten och en högre dödlighet i denna befolkning i länder som Storbritannien^3,4. 

LZTFL1 är en sådan gen associerad med 3p21.31-lokus och dess onormalt höga uttryck orsakat av interaktionen av rs1773054-förstärkaren med LZTFL1-promotorn har allvarliga konsekvenser i COVID-19-sjukdomen som gör individer mycket mottagliga och orsakar sjukdom med hög svårighetsgrad. Ökat uttryck av LZTF1 hämmar EMT (epitelial mesenkymal övergång)⁵, en utvecklingsväg som aktiveras av viral respons och spelar en viktig roll i det medfödda immunsvaret och för att återhämta sig från infektion. Minskat uttryck av LZTFL1 främjar EMT⁶ orsakar epitelcellsproliferation för att reparera skadade vävnader, och därigenom övervinna sjukdom. I samband med SARS-CoV-2-virusinfektion leder EMT också till avreglering av ACE2-receptorn och TMPRSS2 (typ 2-serinmembranproteas) som hämmar viralt inträde i lungepitelcellerna. Omvänt leder hämning av EMT orsakad av ökade nivåer av LZTFL1 till ökade nivåer av ACE2 och TMPRSS2, vilket främjar virusinträde och orsakar allvarlig COVID-19-sjukdom. Ytterligare studier krävs för att få mer insikt i rollen och interaktionen av EMT-väg med LZTFL1 i samband med att orsaka lungsjukdom. 

Vi diskuterade nyligen vikten av TMPRSS2 som ett potentiellt läkemedelsmål och utveckling av MM3122, en ny läkemedelskandidat för behandling av COVID-19⁷. Högre LZTFL1-uttryck orsakar också höga nivåer av TMPRSS2 genom att hämma EMT⁸. På liknande sätt som TMPRSS2 representerar LZTFL1 också ett potentiellt läkemedelsmål som kan användas för att utveckla nya läkemedel mot COVID-19.  

*** 

Referenser: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Identifiering av LZTFL1 som en kandidateffektorgen vid ett risklokus för COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Genomomfattande associationsstudie av svår covid-19 med andningssvikt. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Etniska skillnader i COVID-19-dödlighet under de två första vågorna av Coronavirus-pandemin: en rikstäckande kohortstudie av 29 miljoner vuxna i England. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Rättelse till: COVID-19 i intensivvård: epidemiologi av den första epidemivågen över England, Wales och Nordirland. Intensivvård Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Grunderna i epitelial-mesenkymal övergång. J. Clin. Investera. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 undertrycker lungtumörbildning genom att upprätthålla differentiering av lungepitelceller. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: En ledande kandidat för ett nytt antiviralt läkemedel mot COVID-19. Vetenskaplig europeisk. Upplagd 1 november 2021. Tillgänglig online på http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Tumörundertryckande funktioner hos transkriptionsfaktorliknande leucinblixtlås 1. Cancer Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***