Flera studier tyder på att aktivering av NLRP3-inflammasom är ansvarig för akut andnödsyndrom och/eller akut lungskada (ARDS/ALI) hos svårt sjuka COVID-19-patienter som ofta leder till dödsfall på grund av multipel organsvikt. Detta tyder på att NLRP3 kan spela en mycket viktig roll i det kliniska förloppet. Därför finns det ett akut behov av att testa denna hypotes för att utforska NLRP3 som ett möjligt läkemedelsmål för att bekämpa COVID-19.
COVID-19-sjukdomen har orsakat förödelse runt om i världen och påverkat miljontals liv och stört hela världsekonomin. Forskare i flera länder arbetar mot tiden för att hitta ett botemedel för att bekämpa covid-19 så att människor kan botas snabbt och normaliteten kan återställas. De viktigaste strategierna som utnyttjas för närvarande inkluderar utveckling av nya och återanvändning av befintliga läkemedel1,2 som är baserade på läkemedelsmålen som identifierats genom att studera virala värdinteraktioner, inriktade på virala proteiner för att stoppa viral multiplikation och vaccinutveckling. Förstå patologin för COVID-19-sjukdomen mer i detalj genom att förstå dess verkningsmekanism, kan leda till identifiering av nya läkemedelsmål som kan användas för att utveckla nya och återanvända befintliga läkemedel mot dessa mål.
Medan majoriteten (~80 %) av patienterna med covid-19-sjukdom utvecklar mild feber, hostar, upplever muskelsmärtor och återhämtar sig inom 14-38 dagar, men de flesta allvarligt sjuka patienter och de som inte återhämtar sig utvecklar akut andnödsyndrom och/eller akut lungskada (ARDS/ALI), vilket leder till multipel organsvikt som leder till döden3. Cytokinstorm har varit inblandad i utvecklingen av ARDS/ALI4. Denna cytokinstorm utlöses möjligen av aktiveringen av NLRP3-inflammasom (ett multimert proteinkomplex som initierar inflammatoriska svar vid aktivering av olika stimuli5) av SARS-CoV-2-proteiner6-9 vilket implicerar NLRP3 som en viktig patofysiologisk komponent i utvecklingen av ARDS/ALI10-14, som leder till andningssvikt hos patienter.
NLRP3 spelar en viktig roll i det medfödda immunförsvaret. I ett normalt fysiologiskt tillstånd existerar NLRP3 i ett inaktivt tillstånd bundet av specifika proteiner i cytoplasman. Vid aktivering av stimuli utlöser det inflammatoriska svar som i slutändan orsakar död av infekterade celler som rensas från systemet, och NLRP3 återgår till sitt inaktiva tillstånd. NLRP3-inflammasom bidrar också till trombocytaktivering, aggregation och trombbildning in vitro15. I ett patofysiologiskt tillstånd som COVID-19-infektion inträffar emellertid dysregulerad aktivering av NLRP3 som orsakar en cytokinstorm. Frisättningen av proinflammatoriska cytokiner orsakar infiltration av alveoler i lungorna, vilket leder till fulminant lunginflammation och efterföljande andningssvikt, men kan också orsaka trombos genom att plack i kärl brister på grund av inflammation. Inflammation i hjärtmuskeln har förekommit hos en betydande del av patienterna på sjukhus med covid-1916.
Dessutom har NLRP3-inflammasom visats, vid specifik stimulering, delta i manlig infertilitetspatogenes via inflammatorisk cytokininduktion i Sertoli-celler17.
Därför, med tanke på de ovan nämnda rollerna, verkar NLRP3-inflammasom spela en mycket viktig roll i det kliniska förloppet för svårt sjuka COVID-19-patienter. Därför finns det ett akut behov av att testa denna hypotes för att utforska NLRP3-inflammasom som ett läkemedelsmål för att bekämpa COVID-19. Denna hypotes sätts på prov av grekiska forskare som har planerat en randomiserad klinisk prövningsstudie kallad GRECCO-19 för att undersöka hämmande effekter av kolchicin på NLRP3-inflammasom18.
Dessutom kommer studier om rollerna för NLRP3-inflammasom också att ge ytterligare insikter om patologin och utvecklingen av COVID-19-sjukdomen. Detta kommer att hjälpa läkare att bättre hantera patienter, särskilt de med samsjukligheter som hjärt-kärlsjukdom och äldre patienter. Hos äldre patienter orsakar de åldersrelaterade defekterna i T- och B-celler ökat uttryck av cytokiner, vilket leder till mer förlängda proinflammatoriska svar, vilket potentiellt leder till dåligt kliniskt resultat16.
***
Referenser:
1. Soni R., 2020. En ny metod för att "återanvända" befintliga droger för covid-19. Vetenskaplig europeisk. Upplagt 07 maj 2020. Tillgänglig online på https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Tillträde den 08 maj 2020.
2. Soni R., 2020. Vacciner mot COVID-19: Race Against Time. Vetenskaplig europeisk. Upplagt 14 april 2020. Tillgänglig online på https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Tillträde den 07 maj 2020.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. En uppdatering om de epidemiologiska egenskaperna hos ny coronavirus-lunginflammation (COVID-19). Chinese Journal of Epidemiology, 2020,41: Förpublicering online. DOI:
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Patogenes av cytokinstorm och sepsissjukdom. Seminarier i immunopatologi. 2017 jul;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Nya framsteg i mekanismerna för NLRP3-inflammasomaktivering och dess hämmare. Celldöd och sjukdom 10, Artikelnummer:128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena, C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. Svårt akut respiratoriskt syndrom coronavirus E-protein transporterar kalciumjoner och aktiverar NLRP3-inflammasomen. Virology, 485 (2015), s. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b utlöser intracellulära stressvägar och aktiverar NLRP3-inflammasomer. Cell Death Discovery, 5 (1) (2019) sid. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. Svårt akut respiratoriskt syndrom coronavirus ORF3a-protein aktiverar NLRP3-inflammasomen genom att främja TRAF3-beroende ubiquitination av ASC. FASEB J, 33 (8) (2019), s. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Svårt akut respiratoriskt syndrom Coronavirus Viroporin 3a Aktiverar NLRP3-inflammasomen. Frontier Microbiology, 10 (jan) (2019), sid. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. Kritisk roll för NLRP3-inflammasomen under akut lungskada. J Immunol, 192 (12) (2014), sid. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. Reglering av NLRP3-inflammasom- och makrofagpyroptos genom p38 MAPK-signalvägen i en musmodell av akut lungskada. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), s. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. NLRP3-inflammasomen krävs för utveckling av hypoxemi vid LPS/mekanisk ventilation akut lungskada. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), s. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Inflammasomreglerade cytokiner är kritiska mediatorer av akut lungskada. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), s. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Bulgarian Academy of Sciences 2020. Nyheter – Nya kliniska bevis bekräftar hypotesen hos forskare från BAS för rollen som NLRP3-inflammasom i patogenesen av komplikationer i COVID-19. Upplagt 29 april 2020. Tillgänglig online på http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Tillträde den 06 maj 2020.
15. Qiao J, Wu X, et al. 2018. NLRP3 reglerar trombocytintegrin ΑIIbβ3 utanför-insignalering, hemostas och arteriell trombos. Haematologica september 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. Kliniskt förlopp och riskfaktorer för dödlighet hos vuxna slutenvårdspatienter med covid-19 i Wuhan, Kina: en retrospektiv kohortstudie. Lancet (mars 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, et al. 2016. Sertoliceller har en funktionell NALP3-inflammasom som kan modulera autofagi och cytokinproduktion. Naturvetenskapliga rapporter volym 6, Artikelnummer: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. Den grekiska studien i effekterna av kolchicin i förebyggande av covid-19-komplikationer (GRECCO-19-studien): Grund och studiedesign. ClinicalTrials.gov Identifierare: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (under press). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
