Effekter av androgener på hjärnan

Androgener som testosteron ses generellt förenklat som att skapa aggression, impulsivitet och antisociala beteenden. Men androgener påverkar beteendet på ett komplext sätt som inkluderar att främja både pro- och antisociala beteenden, med en beteendetrend att öka social status¹. I en studie som testade den akuta effekten av testosteron på beteendet var testosterongruppen mer benägna att generöst belöna upplevda bra erbjudanden i ett test samtidigt som de var hårdare när det gäller att straffa upplevda dåliga erbjudanden¹. Dessutom är okänt att det finns bevis som tyder på minskade serumandrogener, såsom ses i åldersprogression, är en viktig riskfaktor för neurodegenerativa sjukdomar, och att effekten av ε4-varianten av ApoE-genen hos möss (vilket minskar minne och rumslig inlärning) förhindras genom administrering av androgener².

androgener är steroidhormoner som plågar den nukleära androgenreceptorn och orsakar transkription av gener som orsakar utveckling av manliga sekundära sexuella egenskaper³. Androgener bildas endogent genom steroidogenes som är en process i flera steg som omvandlar kolesterol till olika steroidhormoner⁴. De anmärkningsvärda endogena steroidhormonerna med betydande agonism av androgenreceptorn är testosteron och dess metabolit dihydrotestosteron³. Andra endogena androgener anses vara svaga agonister och är ofta föregångare till steroidogenesen av testosteron. Testosteron är ett substrat för aromatasenzymet, till skillnad från dihydrotestosteron som anses vara ett "rent" androgen, genom vilket det metaboliseras till det potenta östrogenet östradiol⁵, så den här artikeln kommer att försöka skilja de androgena effekterna på däggdjuret hjärna från den indirekta östrogena signaleringen från metabolismen av testosteron.

Östradiol är känt för att ha neuroprotektiva effekter och undersöks som terapi för alzheimerss sjukdom, men det har också fastställts att den androgena signaleringen av androgener i fysiologiska koncentrationer (utan metabolism till östrogener) också är neuroprotektiv⁶. Inducerad apoptotisk effekt i odlade mänskliga neuroner reduceras när de samodlas med testosteron och en aromatashämmare, och även när de samodlas med den icke-aromatiserbara androgenen miboleron⁶, vilket tyder på att metabolism av testosteron till östradiol inte är nödvändig för dess neuroprotektiva effekter. Dessutom, när testosteron samodlas med en antiandrogen (flutamid), har det inte längre skyddande effekter på mänskliga neuroner⁶ tyder på att androgen signalering kan vara neuroprotektiv.

Administrering av höga doser (5mg/kg motsvarande 400mg hos en 80kg vuxen man) androgener (inklusive testosteronpropionat och en ospecificerad ester av dihydrotestosteron) hos råttor minskar dopamin i hypotalamus och amygdala, utan att påverka noradrenalin och serotonineffekt, och på andra hjärna regioner⁷. Dessutom påverkar androgener beteende genom att påverka det mesokortikolimbiska systemet⁸. Det mesokortikolimbiska systemet är inblandat i belöningsinlärning (och därför beroende), så påverkar beteendet⁹.

Testosteronadministrering i kärnan hos råttor orsakar konditionering till lokalisering på grund av associering av platsen med belöning (jämförbart är detta också en effekt av dopaminfrisättande läkemedel)⁸. Detta svar på androgener elimineras när en dopamin D₁ och D₂ receptorantagonist administreras samtidigt⁸, vilket tyder på testosterons inverkan på dopaminsignalering. Unga kycklingar av hankön administrerade testosteronplockade korn av bekant färg och hade mer partner som sökte uthållighet till skillnad från placebobehandlade kycklingar som visade mer flexibilitet i beteende⁸. Testosteron tycks hämma förmågan att ändra svarsstrategi när det inte är effektivt, vilket stöds av den uthållighetsminskande effekten av antiandrogenbehandling hos kycklingarna⁸.

Gonadektomerade råttor hade mindre uthållighet i operanta konditioneringsuppgifter och visade ett underskott i arbetsminne jämfört med testosteronbehandlade gonadektomerade råttor⁸. Vidare orsakar signifikant minskning av androgenreceptoragonism såsom via antiandrogener minskningar av exekutiv funktion, kognitiv kontroll, uppmärksamhet och visuospatial förmåga, med en samtidig minskning av grå substans i områden av den prefrontala cortex⁸. Dendritisk ryggradsdensitet ökar i det limbiska systemet hos råttor som behandlats med höga doser testosteron. I den mediala prefrontala cortex ökar dihydrotestosteron bildningen av dendritiska ryggraden⁸, vilket tyder på betydelsen för androgener i hjärna.

***

Referenser:

1. Dreher J., Dunne S., et al 2016. Testosteron orsakar pro- och antisociala beteenden Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) okt 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113  

2. Jordan, CL, & Doncarlos, L. (2008). Androgener i hälsa och sjukdom: en översikt. Hormoner och beteende, 53(5), 589-595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016  

3. Handelsman DJ. Androgenfysiologi, farmakologi, användning och missbruk. [Uppdaterad 2020 oktober 5]. I: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., redaktörer. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Tillgänglig från: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/  

4. Encyclopedia of Neuroscience, 2009. Steroidogenesis. Tillgänglig online på https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis 

5. Synthesis of Best-Seller Drugs, 2016. Aromatase. Tillgänglig online på https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase 

6. Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Testosteronmedierat neuroskydd genom androgenreceptorn i mänskliga primära neuroner. J Neurochem. 2001 Jun;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x  

7. Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Åtgärd av androgena steroider på neurotransmittorer i hjärnan hos råttor. Neuroendokrinologi. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887  

8. Tobiansky D., Wallin-Miller K., et al, 2018. Androgenreglering av det mesokortikolimbiska systemet och verkställande funktionen. Främre. Endocrinol., 05 juni 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279  

9. Europeiska kommissionen 2019. CORDIS EU-forskningsresultat – Mesokortikolimbiskt system: funktionell anatomi, läkemedelsframkallad synaptisk plasticitet och beteendekorrelat av synaptisk hämning. Tillgänglig online på https://cordis.europa.eu/project/id/322541 

***