Nikotinets varierande (positiva och negativa) effekter på hjärnan

Nikotin har ett brett spektrum av neurofysiologiska effekter, som inte alla är negativa trots den populära uppfattningen om nikotin som ett förenklat skadligt ämne. Nikotin har olika prokognitiva effekter och har till och med använts i transdermal terapi för att förbättra uppmärksamhet, minne och psykomotorisk hastighet vid mild kognitiv funktionsnedsättning¹. Vidare undersöks nikotinreceptoragonister för behandling vid schizofreni och Alzheimers sjukdom² som visar att molekylens effekter är komplexa, inte svartvita som det beskrivs i media.

Nikotin är en central nervsystemet stimulerande medel³ med positiva och negativa effekter på hjärna (bedömningen av positiva och negativa definierade av effekter på beteende som anses socialt vara produktiva för individers välbefinnande, med subjektiva positiva effekter som representerar ökat välbefinnande för individer i samhället). Nikotin påverkar signaleringen av olika signalsubstanser i hjärnan⁴, primärt verkar genom nikotinreceptorer av signalsubstansen acetylkolin⁵ och dess beroendeframkallande egenskaper härrör från dess stimulering av dopaminfrisättning i nucleus accumbens⁶ i den del av hjärnan som kallas den basala framhjärnan som skapar den subjektiva upplevelsen av njutning (belöning) som tillåter skapandet av beroendeframkallande beteende⁷ såsom kedjerökning.

Nikotin är en agonist av nikotinacetylkolin (nACh)-receptorer som är jonotropa (agonism inducerar öppning av vissa jonkanaler)⁸. Den här artikeln kommer att utesluta receptorer som finns vid neuromuskulära korsningar. Acetylkolin agoniserar båda typerna av acetylkolinreceptorer: nikotin- och muskarinareceptorer som är metabotropa (agonism inducerar en serie metaboliska steg)⁹. Styrkan och effektiviteten hos farmakologiska medel på receptorer är multifaktoriell, inklusive bindningsaffinitet, förmåga att orsaka agonistisk effekt (som att inducera gentranskription), effekt på receptor (vissa agonister kan orsaka receptornedreglering), dissociation från receptor etcetera¹⁰. När det gäller nikotin anses det i allmänhet vara åtminstone en måttligt stark nACh-receptoragonist¹¹, för trots massiva kemiska strukturskillnader i nikotin och acetylkolin innehåller båda molekylerna en region med en kvävekatjon (positivt laddat kväve) och en annan vätebindningsacceptorregion¹².

nACh-receptorn är gjord av 5 polypeptidsubenheter och mutationer i polypeptidkedjans subenheter som orsakar begränsad agonism av nACh-receptorer kan orsaka olika neurologiska patologier som epilepsi, mental retardation och kognitiva brister¹³. Vid Alzheimers sjukdom nedregleras nACh-receptorer¹⁴, nuvarande rökare är förknippade med 60 % minskad risk för Parkinsons sjukdom¹⁵, läkemedel som ökar nACh-agonismen i hjärnan används för att behandla Alzheimers sjukdom¹⁶ (nACh-agonister utvecklas för närvarande för att behandla Alzheimers¹⁷) och det faktum att nikotin är en kognitiv funktionsförstärkare vid låga till måttliga doser¹⁸ betonar vikten av nACh-receptoragonism för optimal kognitiv funktion.

De primära hälsoproblemen kring rökning är cancer och hjärtsjukdomar¹⁹. Riskerna med rökning behöver dock inte vara desamma som riskerna med att få i sig nikotin utan tobak, till exempel genom förångning av nikotinvätska eller tuggning av nikotintuggummi. Kardiovaskulär toxicitet av nikotinkonsumtion är betydligt lägre än för cigarettrökning²⁰. Kort och långvarig nikotinanvändning tenderar inte att påskynda avsättningen av arteriell plack²⁰ men kan fortfarande vara en risk på grund av nikotinets vasokonstriktiva effekter²⁰. Dessutom har nikotinets genotoxicitet (därför cancerogenicitet) testats. Vissa analyser som utvärderar genotoxicitet hos nikotin visar potentiell carcinogenicitet genom kromosomavvikelser och systerkromatidutbyte vid koncentrationer av nikotin som endast är 2 till 3 gånger högre än nikotinkoncentrationer i serum hos rökare²¹. En studie av nikotinets effekter på humana lymfocyter visade dock ingen effekt²¹ men detta kan vara onormalt med tanke på minskningen av DNA-skada orsakad av nikotin när det saminkuberas med en nACh-receptorantagonist²¹ vilket tyder på att orsaken till oxidativ stress av nikotin kan vara beroende av aktivering av själva nACh-receptorn²¹.

Långvarig nikotinanvändning kan orsaka desensibilisering av nACh-receptorer²² eftersom endogent acetylkolin kan metaboliseras av acetylkolinesterasenzymet medan nikotin inte kan, vilket leder till förlängd receptorbindning²². Hos möss som exponerats för nikotinhaltig ånga i 6 månader ökade dopaminhalten i frontal cortex (FC) signifikant medan dopaminhalten i striatum (STR) minskade signifikant.²³. Det fanns ingen signifikant effekt på serotoninkoncentrationerna²³. Glutamat (en excitatorisk signalsubstans) ökade måttligt i både FC och STR och GABA (en hämmande neurotransmittor minskade måttligt i båda²³. Eftersom GABA hämmar dopaminfrisättningen medan glutamat förstärker den²³, den signifikanta dopaminerga aktiveringen av den mesolimbiska vägen²⁴ (associerad med belöning och beteende²⁵) och frigörande effekt av nikotin på endogena opioider²⁶ kan förklara nikotinets höga beroendeframkallelse och utvecklingen av beroendeframkallande beteenden. Slutligen kan ökningen av dopamin- och nACh-receptoraktivering förklara förbättringarna från nikotin i motorrespons i tester av fokuserad och ihållande uppmärksamhet och igenkänningsminne²⁷.

***

Referenser:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Nikotinbehandling av mild kognitiv funktionsnedsättning. En 6-månaders dubbelblind klinisk pilotprövning. Neurologi. 2012 10 januari; 78(2): 91–101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. och Gould TJ., 2002. Neuronala nikotinacetylkolinreceptorer: involvering i Alzheimers sjukdom och schizofreni. Beteenderecensioner och kognitiv neurovetenskap. Volym: 1 nummer: 1, sida(r): 5-20 Nummer publicerat: 1 mars 2002. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (USA), National Center for Biotechnology Information; 2004-. PubChem Compound Summary för CID 89594, Nicotine; [citerad 2021 maj 8]. Tillgänglig från: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Biologiska aspekter av sambandet mellan rökning och depression. Harv Rev Psychiatry. 2000 sep;8(3):99-110. PMID: 10973935. Tillgänglig online på https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Farmakologi av nikotin: beroende, rökinducerad sjukdom och terapi. Årlig genomgång av farmakologi och toxikologi, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Systemiskt nikotin stimulerar dopaminfrisättning i nucleus accumbens: omvärdering av rollen för N-metyl-D-aspartatreceptorer i det ventrala tegmentala området. J Pharmacol Exp Ther. 2000 aug;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V., & Lecca, D. (2004). Dopamin och drogberoende: nucleus accumbens skal-anslutning. Neuro, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009). Däggdjurs nikotinacetylkolinreceptorer: från struktur till funktion. Fysiologiska recensioner, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang och Neumann, 1980. Acetylkolinreceptor. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Tillgänglig online på https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Tillträde den 07 maj 2021.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Making Sense of Pharmacology: Inverse agonism and Functional Selectivity, International Journal of Neuropsychopharmacology, Volym 21, nummer 10, oktober 2018, sidor 962 – 977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, International Edition Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Flower, Rod J.; Henderson, Graeme 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). Neuronal nikotinacetylkolinreceptorstruktur och funktion och svar på nikotin. Internationell granskning av neurobiologi, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Nikotiniska acetylkolinreceptormutationer. I: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., redaktörer. Jaspers grundläggande mekanismer för epilepsierna [Internet]. 4:e upplagan. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (USA); 2012. Tillgänglig från: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ, & Zhao, X. (2003). Unik verkningsmekanism för Alzheimers läkemedel på hjärnans nikotinacetylkolinreceptorer och NMDA-receptorer. Biovetenskap, 74(2-3), 281-291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., et al, 2020. Tobaksrökning och risken för Parkinsons sjukdom. En 65-årsuppföljning av 30,000 94 manliga brittiska läkare. Neurologi. Vol. 20 nr. 2132 e2138e32371450. PubMed: XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR, & Ribeiro, FM (2016). Alzheimers sjukdom: Inriktning mot det kolinerga systemet. Aktuell neurofarmakologi, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Utveckling av nikotinagonister för behandling av Alzheimers sjukdom. I: Giacobini E., Becker RE (red) Alzheimers sjukdom. Framsteg inom Alzheimers sjukdomsterapi. Birkhäuser Boston. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018). Kognitiva effekter av nikotin: senaste framsteg. Aktuell neurofarmakologi, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Hälsoeffekter av cigarettrökning. Tillgänglig online på https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Tillträde den 07 maj 2021.  

20. Benowitz, NL, & Burbank, AD (2016). Kardiovaskulär toxicitet av nikotin: Implikationer för användning av elektroniska cigaretter. Trender inom kardiovaskulär medicin, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T., & Grimsrud, TK (2015). Nikotin: cancerframkallande egenskaper och effekter på respons på cancerbehandling – en recension. Gränser inom onkologi, 5196 https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). Neuronal nikotinacetylkolinreceptorstruktur och funktion och svar på nikotin. Internationell granskning av neurobiologi, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., et al, 2019. Effekter av kronisk inandning av elektronisk cigarettånga som innehåller nikotin på neurotransmittorer i frontala cortex och striatum hos C57BL/6-möss. Främre. Pharmacol., 12 augusti 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990). Mesolimbisk dopaminaktivering - nyckeln till nikotinförstärkning?. Ciba Foundation symposium, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Mesolimbic Pathway. Tillgänglig online på https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Tillträde den 07 maj 2021.  

26. Hadjiconstantinou M. och Neff N., 2011. Nikotin och endogena opioider: Neurokemiska och farmakologiska bevis. Neurofarmakologi. Volym 60, nummer 7–8, juni 2011, sid 1209-1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. Effekt av nikotin på hjärnaktivering under utförandet av en arbetsminnesuppgift. Proceedings of the National Academy of Sciences apr 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***