Selegilines breda utbud av potentiella terapeutiska effekter

Selegilin är en irreversibel monoaminoxidas (MAO) B-hämmare¹. Monoaminneurotransmittorer, såsom serotonin, dopamin och noradrenalin, är derivat av aminosyror². Enzymet monoaminoxidas A (MAO A) oxiderar (bryter ner) främst serotonin och noradrenalin i hjärnan, medan monoaminoxidas B (MAO B) primärt oxiderar fenyletylamin, metylhistamin och tryptamin³. MAO A och B bryter båda ner dopamin och tyramin³. Att hämma MAO ökar mängden monoaminneurotransmittorer i hjärnan genom att förhindra deras nedbrytning³. MAO-hämmare (MAO-hämmare) kan vara selektiva för antingen A- eller B-variant av enzymet vid låga doser men tenderar att förlora selektivitet till en specifik MAO vid högre doser³. Dessutom kan MAO-hämmare binda till MAO reversibelt eller irreversibelt för att hämma verkan av enzymet⁴, med den senare tenderar att vara mer potent.

MAO-hämmare har minskat i användning över tid på grund av utvecklingen av läkemedel som selektivt riktar sig mot olika neurotransmittorer, eftersom MAO-hämmare kan orsaka ökad tyramin på grund av att de hämma dess nedbrytning, och tyramin-inducerad hypertensiv kris kan uppstå⁵. På grund av denna risk måste en patients kost övervakas noggrant med avseende på tyraminrika livsmedel, vilket är obekvämt, och många läkemedelsinteraktioner kan inträffa när en MAO-hämmare används med ett annat läkemedel som påverkar nivåerna av signalsubstanser som kan vara potentiellt farliga, till exempel i fall av mycket högt serotonin eller serotonergt syndrom⁶.

Selegilin är en gammal upptäckt och syntetiserades första gången 1962¹. Det riktar sig selektivt mot MAO B vid låga doser och verkar inte heller farligt öka tyraminnivåerna som orsakar hypertoni när det intas tillsammans med tyraminrika livsmedel; istället sänker det i allmänhet blodtrycket¹. Dessutom är det inte levergiftigt och verkar öka den förväntade livslängden i Parkinsons sjukdom (PD) patienter¹. I en studie fördröjde det behovet av levodopa vid PD med cirka 9 månader jämfört med antioxidant tokoferol, troligen på grund av dopaminökande effekter av läkemedlet som ses i obduktionshjärnorna hos selegilinpatienter med förhöjda dopaminnivåer¹. Dessutom minskar selegilin i sig oxidativ stress och fungerar som ett neuroprotectant med neurotrofisk och antiapoptotisk aktivitet¹.

Selegilin förbättrar även motoriska funktioner, minnesfunktioner och intelligens hos PD-patienter⁷. Hos barn med uppmärksamhetsbrist/hyperaktivitetsstörning (ADHD) minskade selegilin ADHD-symtom genom att förbättra beteende, uppmärksamhet och lära sig ny information utan noterade biverkningar⁸. Hos ungdomar med depression ses en signifikant minskning av depressiva symtom vid transdermal administrering av selegilin⁹. När det används för att behandla allvarlig depressiv sjukdom (MDD), snarare än att orsaka sexuella biverkningar som moderna antidepressiva medel som ökar serotoninexponeringen¹⁰, hade selegilin en positiv effekt som ökade poängen på de flesta sexuella funktionstester¹¹ troligen på grund av dess dopaminerga effekter.

MAO-B-hämmare som selegilin och rasagilin tenderar att bromsa utvecklingen av neurodegenerativa sjukdomar¹, och båda tenderar att ha liknande effekt vid behandling av PD¹². Men i en mössmodell utövade selegilin antidepressiva effekter till skillnad från rasagilin även när båda läkemedlen var dosmatchade för MAO-hämning¹³, vilket tyder på även icke-MAO-hämningsrelaterade fördelar med selegilin. Selegilin ökade också synaptisk plasticitet i den mediala prefrontala cortexen hos möss med imiterad PD¹³, potentiellt på grund av den observerade positiva effekten av läkemedlet på neurotrofiska faktorer såsom nervtillväxtfaktor, hjärnhärledd neurotrofisk faktor och gliacellshärledd neurotrofisk faktor¹⁴. Slutligen kan selegilin differentieras som en unik MAO-hämmare på grund av dess intressanta metaboliter som inkluderar l-amfetamin-liknande och l-metamfetamin¹⁵, vilket kan bidra till selegilins unika effekter. Trots dessa metaboliter har det föreslagits användning för behandling av missbruk av psykostimulerande medel och rökavvänjning eftersom selegilin tros ha låg missbrukspotential i en klinisk miljö¹⁵.

***

Referenser:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020). Selegilin: en molekyl med innovativ potential. Journal of neural transmission (Wien, Österrike: 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Monoamin. Tillgänglig online på https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Sub Laban T, Saadabadi A. Monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) [Uppdaterad 2020 22 augusti]. I: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Tillgänglig från: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Rudorfer MV. Monoaminoxidashämmare: reversibla och irreversibla. Psychopharmacol Bull. 1992;28(1):45-57. PMID: 1609042. Tillgänglig online på https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, T. S., & Yeragani, V. K. (2009). Hypertensive crisis and ost. Indisk tidskrift för psykiatri, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Monoaminoxidashämmare. Tillgänglig online på https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. Effekt av selegilin på kognitiva funktioner vid Parkinsons sjukdom. J Assoc Läkare Indien. 1999 aug;47(8):784-6. PMID: 10778622. Tillgänglig online på https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Rubinstein S, Malone MA, Roberts W, Logan WJ. Placebokontrollerad studie som undersöker effekterna av selegilin hos barn med uppmärksamhetsstörning/hyperaktivitetsstörning. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 aug;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A., & Emslie, G. (2014). En dubbelblind, placebokontrollerad studie av selegilin transdermalt system hos deprimerade ungdomar. Tidskrift för barn- och ungdomspsykofarmakologi, 24(6), 311-317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E., & Straw-Wilson, K. (2016). Sexuell dysfunktion i selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och potentiella lösningar: En narrativ litteraturöversikt. Psykologen, 6(4), 191-196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Symtom på sexuell dysfunktion hos patienter som behandlas för allvarlig depressiv sjukdom: en metaanalys som jämför selegilin transdermalt system och placebo med hjälp av en patientklassad skala. J Clin Psykiatri. 2007 dec;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Peretz, C., Segev, H., Rozani, V., Gurevich, T., El-Ad, B., Tsamir, J., & Giladi, N. (2016). Jämförelse av selegilin- och rasagilinterapier vid Parkinsons sjukdom: en verklig studie. Klinisk neurofarmakologi, 39(5), 227-231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Okano M., Takahata K., Sugimoto J och Muraoka S. 2019. Selegilin återvinner synaptisk plasticitet i den mediala prefrontala cortexen och förbättrar motsvarande depressionsliknande beteende i en musmodell av Parkinsons sjukdom. Främre. Bete. Neurosci., 02 augusti 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Selegilin och desmetylselegilin stimulerar NGF-, BDNF- och GDNF-syntes i odlade musastrocyter. Biochem Biophys Res Commun. 2000 Dec 29;279(3):751-5. doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Yasar, S., Gaál, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH, & Schindler, CW (2006). En jämförelse av drogsökande beteende upprätthålls av D-amfetamin, L-deprenyl (selegilin) ​​och D-deprenyl under ett andra ordningens schema hos ekorreapor. Psychopharmacology, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***