Smakämnen Mänskligt Genome Projektet visade att ~1-2% av våra Genome gör funktionella proteiner medan rollen för de återstående 98-99% förblir gåtfull. Forskare har försökt avslöja mysterierna kring detsamma och den här artikeln kastar ljus över vår förståelse av dess roll och implikationer för humant hälsa och sjukdomar.
Från det att Mänskligt Genome Projektet (HGP) avslutades i april 20031, man trodde att genom att känna till hela sekvensen av humant genomet som består av 3 miljarder baspar eller "bokstäverpar", Genome kommer att vara en öppen bok med hjälp av vilken forskare skulle kunna peka ut exakt hur en komplex organism som en humant att vara verk som så småningom kommer att leda till att vi kan hitta våra anlag för olika typer av sjukdomar, öka vår förståelse för varför sjukdom uppstår och även hitta botemedel mot dem. Situationen blev dock mycket förvirrad när forskarna bara kunde dechiffrera en del av den (endast ~1-2%) vilket gör funktionella proteiner som avgör vår fenotypiska existens. Rollen för 1-2% av DNA:t för att göra funktionella proteiner följer den centrala dogmen inom molekylärbiologin som säger att DNA först kopieras för att göra RNA, särskilt mRNA genom en process som kallas transkription följt av produktion av protein av mRNA genom translation. På molekylärbiologens språk är denna 1-2% av humant Genome koder för funktionella proteiner. De återstående 98-99 % kallas "skräp-DNA" eller "mörkt". roll' som inte producerar något av de funktionella proteinerna som nämns ovan och som bärs som ett "bagage" varje gång a humant varelse föds. För att förstå rollen för de återstående 98-99% av Genome, ENCODE ( ENCyclopedia Of DNA Elements) projekt2 lanserades i september 2003 av National Mänskligt Genome Forskningsinstitutet (NHGRI).
ENCODE-projektets resultat har avslöjat att majoriteten av mörkret roll'' består av icke-kodande DNA-sekvenser som fungerar som väsentliga regulatoriska element genom att slå på och av gener i olika typer av celler och vid olika tidpunkter. De rumsliga och tidsmässiga verkan av dessa regulatoriska sekvenser är fortfarande inte helt klarlagda, eftersom vissa av dessa (regulatoriska element) är belägna mycket långt bort från genen de verkar på medan de i andra fall kan vara nära varandra.
Sammansättningen av några av regionerna i humant Genome var känd redan innan lanseringen av Mänskligt Genome Projekt i att ~8% av humant Genome härrör från viral genomen inbäddad i vårt DNA som humant endogena retrovirus (HERV)3. Dessa HERV har varit inblandade i att ge medfödd immunitet mot människa genom att fungera som reglerande element för gener som styr immunfunktionen. Den funktionella betydelsen av dessa 8 % bekräftades av resultaten från ENCODE-projektet som antydde att majoriteten av de mörka roll fungerar som reglerande element.
Utöver ENCODE-projektets resultat finns en stor mängd forskningsdata tillgänglig från de senaste två decennierna som tyder på en rimlig reglerande och utvecklingsroll för "mörkret" roll'. Använder sig av Genome-vida associationsstudier (GWAS), det har identifierats att majoriteten av de icke-kodande regionerna av DNA är associerade med vanliga sjukdomar och egenskaper4 och variationer i dessa regioner fungerar för att reglera uppkomsten och svårighetsgraden av ett stort antal komplexa sjukdomar som cancer, hjärtsjukdomar, hjärnsjukdomar, fetma, bland många andra5,6. GWAS-studierna har också avslöjat att majoriteten av dessa icke-kodande DNA-sekvenser i genomet transkriberas (omvandlas till RNA från DNA men inte översätts) till icke-kodande RNA och störningar av deras reglering leder till differentiella sjukdomsorsakande effekter7. Detta tyder på förmågan hos icke-kodande RNA att spela en reglerande roll i utvecklingen av sjukdomen8.
Vidare förblir en del av den mörka materien som icke-kodande DNA och fungerar på ett reglerande sätt som förstärkare. Som ordet antyder fungerar dessa förstärkare genom att förstärka (öka) uttrycket av vissa proteiner i cellen. Detta har visats i en nyligen genomförd studie där de förstärkande effekterna av en icke-kodande region av DNA gör patienter mottagliga för komplexa autoimmuna och allergiska sjukdomar som inflammatorisk tarmsjukdom9,10, vilket leder till identifieringen av ett nytt potentiellt terapeutiskt mål för behandling av inflammatoriska sjukdomar. Förstärkarna i den "mörka materien" har också varit inblandade i hjärnans utveckling där studier på möss har visat att raderingen av dessa regioner leder till abnormiteter i hjärnans utveckling11,12. Dessa studier kan hjälpa oss att bättre förstå de komplexa neurologiska sjukdomarna som Alzheimers och Parkinsons. "Mörk materia" har också visat sig spela en roll i utvecklingen av blodcancer13 såsom kronisk myelocytisk leukemi (KML) och kronisk lymfatisk leukemi (KLL).
Således representerar "mörk materia" en viktig del av humant Genome än tidigare insett och har direkt inflytande humant hälsa genom att spela en reglerande roll i utvecklingen och uppkomsten av humant sjukdomar som beskrivits ovan.
Betyder det att hela den "mörka materien" antingen transkriberas till icke-kodande RNA eller spelar en förstärkarroll som icke-kodande DNA genom att fungera som reglerande element associerade med predisposition, uppkomst och variationer i de olika sjukdomarna som orsakar människa? De studier som gjorts hittills visar en stark övervikt för samma och mer forskning under de kommande åren kommer att hjälpa oss att exakt avgränsa funktionen av hela "mörk materia", som kommer att leda till identifiering av nya mål i hopp om att hitta botemedel mot försvagande sjukdomar som drabbar mänskligheten.
***
Referenser:
1. "Slutfört projekt för mänskligt genom: Vanliga frågor". Nationell människa Genome Forskningsinstitutet (NHGRI). Finns online på https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Tillträde den 17 maj 2020.
2. Smith D., 2017. Den mystiska 98%: Forskare ser till att skina ljus på det "mörka genomet". Tillgänglig online på https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Tillträde den 17 maj 2020.
3. Soni R., 2020. Människor och virus: en kort historia om deras komplexa relation och konsekvenser för covid-19. Scientific European Upplagt 08 maj 2020. Tillgänglig online på https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Tillträde den 18 maj 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Systematisk lokalisering av vanlig sjukdomsassocierad variation i regulatoriskt DNA. Vetenskap. 2012 sep 7;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. En katalog över publicerade Genome-Wide Association Studies. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Potentiella etiologiska och funktionella implikationer av genomomfattande associationsställen för mänskliga sjukdomar och egenskaper. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St Laurent G, Vyatkin Y och Kapranov P. Mörk materia RNA belyser pusslet med genomomfattande associationsstudier. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Att avslöja rollen av genomisk "mörk materia" i mänskliga sjukdomar. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Babraham Institute 2020. Att avslöja hur "mörk materia"-regioner i genomet påverkar inflammatoriska sjukdomar. Upplagt 13 maj 2020. Tillgänglig online på https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Tillträde den 14 maj 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. En distal förstärkare vid risklokus 11q13.5 främjar undertryckande av kolit av Treg-celler. Nature (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Ultrakonserverade förstärkare krävs för normal utveckling. Cell 172, Issue 3, P491-499.E15, 25 januari 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. DNA från "mörk materia" påverkar hjärnans utveckling DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Mörk materia spelar roll: Diskriminering av subtila blodcancer med den mörkaste DNA DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
