Människa skulle inte ha funnits utan virus eftersom viralt protein spelar en nyckelroll i utvecklingen av humant embryo. Men ibland utgör de existentiella hot i form av sjukdomar som i fallet med den nuvarande covid-19-pandemin. Ironiskt, virus utgöra ~8% av vårt genom, som har förvärvats under evolutionens gång, vilket gör oss till "nästan en chimär".
Årets mest ökända och fruktansvärda ord 2020 är utan tvekan 'virus'. Novellen coronavirus är ansvarig för den nuvarande aldrig tidigare skådade COVID-19-sjukdomen och en nästan nära kollaps av världsekonomin. Allt detta orsakas av en liten partikel som inte ens anses vara "helt" levande eftersom den befinner sig i ett icke-funktionellt tillstånd utanför värden, medan den bara vidmakthålls inuti när värden infekteras. Mer överraskande och chockerande är det faktum att människa har burit på de virala "generna" sedan urminnes tider och för närvarande utgör virala gener ~8% av humant genom (1). Bara för att sätta detta i perspektiv, bara ~1% humant genomet är funktionellt aktivt ansvarigt för att göra proteiner som bestämmer vilka vi är.
Berättelsen om förhållandet mellan människa och virus började för 20-100 miljoner år sedan när våra förfäder blev smittade av virus. Varje endogen retrovirusfamilj härrör från en enda infektion av könscellscellerna av ett exogent retrovirus som efter att ha integrerats i vår förfader expanderade och utvecklades (2). Förökningen följs av den horisontella överföringen från föräldrar till avkomma och idag har vi dessa virala genom inbäddade i vårt DNA som humant endogena retrovirus (HERV). Detta är en kontinuerlig process och kan till och med pågå just nu. Under evolutionens gång, förvärvade dessa HERV mutationer, stabiliserades i humant genomet och förlorat sin förmåga att orsaka sjukdomen. Den endogena retrovirus finns inte bara i människa men är allestädes närvarande i alla levande organismer. Alla dessa endogena retrovirus grupperade i tre klasser (klass I, II och III) som förekommer över olika djurarter uppvisar ett fylogenetiskt förhållande baserat på deras sekvenslikhet (3) som visas i figuren nedan. HERVs tillhör klass I-gruppen.
Av de olika inbäddade retrovirus som finns i humant genomet, ett klassiskt exempel värt att nämna här, är ett retroviralt protein som är mycket fusogent höljeprotein som kallas syncytin, (5) vars ursprungliga funktion i virus var att smälta samman med värdceller för att orsaka infektion. Detta protein har nu anpassats till människa att bilda placenta (fusion av celler för att göra flerkärniga celler) som inte bara ger mat till fostret från modern under graviditeten utan också skyddar fostret från moderns immunsystem på grund av syncytinproteinets immunsuppressiva natur. Denna speciella HERV har visat sig vara fördelaktig för humant ras genom att definiera själva dess existens.
HERVs har också varit inblandade i att tillhandahålla medfödd immunitet till värden genom att förhindra ytterligare infektion från relaterade virus eller minska svårighetsgraden av sjukdomen vid återinfektion med liknande typ av virus. En recension från 2016 av Katzourakis och Aswad (6) beskriver det endogena virus kan fungera som reglerande element för gener som kontrollerar immunfunktionen, vilket leder till immunitetsutveckling. Samma år visade Chuong et al (7) att vissa HERV fungerar som regulatoriska förstärkare genom att modulera uttrycket av IFN (interferon) inducerbara gener och därigenom tillhandahålla medfödd immunitet. HERV-expressionsprodukter kan också fungera som patogenassocierade molekylära mönster (PAMPs), som utlöser de cellulära receptorer som ansvarar för värdens första försvarslinje (8-10).
En annan intressant aspekt av HERVs är att vissa av dem visar insertionspolymorfismer, dvs olika antal kopior finns i arvsmassan på grund av insättningshändelser. En studie av 20 försökspersoner tillhörande olika etniska grupper avslöjade insättningspolymorfismmönster mellan 0-87% i alla försökspersoner (11). Detta kan ha konsekvenser för att orsaka sjukdomar genom aktivering av vissa gener som annars är tysta.
Vissa HERV har också visat sig vara associerade med utvecklingen av autoimmuna sjukdomar som multipel skleros (12). Under normala fysiologiska förhållanden är HERV-uttryck hårt reglerat medan under patologiska tillstånd på grund av förändringar i den yttre/inre miljön kan hormonella förändringar och/eller mikrobiell interaktion orsaka dysreglering av HERV-uttryck, vilket leder till sjukdom.
Ovanstående egenskaper hos HERVs tyder på att inte bara deras närvaro i humant genomet är oundvikligt men de har förmågan att reglera homeostasen i immunsystemet antingen genom att aktivera eller undertrycka det, och därigenom orsaka differentiella effekter (från att vara fördelaktiga till att orsaka en sjukdom) hos värdar.
Covid-19-pandemin orsakas också av ett retrovirus SARS-nCoV-2, som tillhör influensafamiljen, och det kan vara troligt att genom relaterade till denna familj av under evolutionens gång virus integrerades i humant genomet och är nu närvarande som HERV. Det antas att dessa HERV kan uppvisa olika polymorfismer, som nämnts ovan, bland människor av olika etnicitet. Dessa polymorfismer kan vara i form av differentiellt antal kopior av dessa HERV och/eller närvaro eller frånvaro av mutationer (förändringar i genomsekvensen) ackumulerade under en tidsperiod. Denna variation i de integrerade HERV:erna kan ge en förklaring till den differentiella dödligheten och svårighetsgraden av COVID-19-sjukdomen i olika länder som drabbats av pandemin.
***
Referenser:
1. Griffiths DJ 2001. Endogena retrovirus i humant genomsekvens. Genome Biol. (2001); 2(6) Recensioner 1017. DOI: https://doi.org/10.1186/gb-2001-2-6-reviews1017
2. Boeke, JD; Stoye, JP (1997). "Retrotransposoner, endogena retrovirus och utvecklingen av retroelement". I Coffin, JM; Hughes, SH; Varmus, HE (red.). Retrovirus. Cold Spring Harbor Laboratory Press. PMID 21433351.
3. Vargiu L, et al. Klassificering och karakterisering av humant endogena retrovirus; mosaikformer är vanliga. Retrovirology (2016); 13: 7. DOI: 10.1186 / s12977-015-0232-y
4. Classes_of_ERVs.jpg: Jern P, Sperber GO, Blomberg J (derivatarbete: Fgrammen (talk)), 2010. Tillgänglig online på https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Classes_of_ERVs.svg Tillträde den 07 maj 2020
5. Blond, JL; Lavillette, D; Cheynet, V; Bouton, O; Oriol, G; Kapell-Fernandes, S; Mandrandes, S; Mallet, F; Cosset, FL (7 april 2000). "Ett höljesglykoprotein av humant endogen retrovirus HERV-W uttrycks i den mänskliga moderkakan och smälter samman celler som uttrycker typ D däggdjursretrovirusreceptorn”. J. Virol. 74 (7): 3321–9. DOI: https://doi.org/10.1128/jvi.74.7.3321-3329.2000.
6. Katzourakis A och Aswad A. Evolution: Endogen Virus Ge genvägar i antiviral immunitet. Aktuell biologi (2016). 26: R427-R429. http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2016.03.072
7. Chuong EB, Elde NC och Feschotte C. Regulatorisk utveckling av medfödd immunitet genom ko-option av endogena retrovirus. Science (2016) Vol. 351, nummer 6277, sid. 1083-1087. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aad5497
8. Wolff F, Leisch M, Greil R, Risch A, Pleyer L. Det tveeggade svärdet för (åter)uttryck av gener med hypometylerande medel: från viral mimik till exploatering som primingmedel för målinriktad immunkontrollmodulering. Cell Commun Signal (2017) 15:13. DOI: https://doi.org/10.1186/s12964-017-0168-z
9. Hurst TP, Magiorkinis G. Aktivering av det medfödda immunsvaret av endogena retrovirus. J Gen Virol. (2015) 96:1207–1218. DOI: https://doi.org/10.1099/vir.0.000017
10. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Chan TA, Baylin SB, Correspondence S. Inhibering av DNA-metylering orsakar ett interferonsvar i cancer via dsRNA inklusive endogena retrovirus. Cell (2015) 162:974–986. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.011
11. Mehrab G, Sibel Y, Kaniye S, Sevgi M och Nermin G. Human endogenous retrovirus-H insättningsscreening. Molecular Medicine Reports (2013). DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2013.1295
12. Gröger V och Cynis H. Humana endogena retrovirus och deras förmodade roll i utvecklingen av autoimmuna sjukdomar såsom multipel skleros. Främre Microbiol. (2018); 9: 265. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.00265
***
